前列地爾注射液輔助治療對重型肝炎合并肝腎綜合征患者血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R的影響

陳曉春，李寧，朱堅(jiān)勝

(1.浙江省衢州市人民醫(yī)院 感染科，浙江 衢州 324000；2.解放軍117醫(yī)院 感染科，浙江 杭州 310013；3.臺(tái)州醫(yī)院 感染科，浙江 臺(tái)州 317013)

前列地爾注射液輔助治療對重型肝炎合并肝腎綜合征患者血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R的影響

陳曉春1Δ，李寧2，朱堅(jiān)勝3

(1.浙江省衢州市人民醫(yī)院 感染科，浙江 衢州 324000；2.解放軍117醫(yī)院 感染科，浙江 杭州 310013；3.臺(tái)州醫(yī)院 感染科，浙江 臺(tái)州 317013)

目的 探討前列地爾注射液輔助治療對重型肝炎合并肝腎綜合征患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)及可溶性白介素-2受體(soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R)水平的影響。方法 選擇重型肝炎合并肝腎綜合征的60例患者，隨機(jī)分成2組，每組30例，予常規(guī)治療，對照組給予連續(xù)性腎代替治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上予前列地爾注射液輔助治療3 w，檢測血清生化、肝腎功有關(guān)指標(biāo)的變化及臨床療效。結(jié)果 與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平較低(P<0.05)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirnbin,TbiL)水平較低(P<0.05)，白蛋白(albumin,Alb)水平及凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity，PTA)較高(P<0.05)；血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(CysC)及24 h尿蛋白量較低(P<0.05)，24 h尿量較高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于對照組(Z=-2.321，P=0.020)。結(jié)論 前列地爾注射液輔助治療重癥肝炎合并肝腎綜合征患者療效顯著且安全性高，能明顯降低血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平。

重型肝炎；肝腎綜合征；前列地爾；TNF-α；sIL-2R

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)被認(rèn)為是終末期肝病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，而在臨床上重型肝炎合并HRS的病死率極高，極嚴(yán)重危害患者的生命健康。其以腎功能衰竭、血流動(dòng)力學(xué)改變以及內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活引起的腎小球?yàn)V過率降低為主要特征，臨床表現(xiàn)以少尿或無尿及血尿素氮、肌酐升高等，但腎臟無器質(zhì)性病變[2]。目前，治療手段有限，特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效逆轉(zhuǎn)HRS[3]，但肝移植仍是唯一有效的方法。HRS預(yù)后差，且生存期短, 因此診療方案的制訂對預(yù)后改善顯得尤為重要。研究證實(shí)[4]，對于重型肝炎合并HRS的患者, 腎臟替代治療是目前主要的非移植治療手段之一。本研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)性腎替代治療再佐以前列地爾治療重型肝炎合并肝腎綜合征，取得較理想的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月～2015年10月在浙江省衢州市人民醫(yī)院感染科收治的60例重型肝炎合并肝腎綜合征的患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，分成2組，每組30例。對照組男18例，女12例，年齡35～58歲，平均年齡(42.8±4.8)歲。肝炎分型：慢性重型肝炎23例，急性重型肝炎4例，亞急性重型肝炎3例；實(shí)驗(yàn)組男16例，女14l例，年齡34～60歲，平均年齡(43.2±4.6)歲。肝炎分型：慢性重型肝炎21例，急性重型肝炎5例，亞急性重型肝炎4例。2組在性別、年齡以及肝炎分型等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中有關(guān)重癥肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征指南解讀》[6]中肝腎綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；24 h尿量<500 mL，血肌酐>133 mmol/L，且血清鈉<130 mmol/L，經(jīng)補(bǔ)液，無明顯變化；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過，本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎病或其他疾病引起的腎損傷或衰竭；②入選前1個(gè)月內(nèi)服用氨基糖苷類抗生素或兩性霉素B等腎毒性藥物；③妊娠期或哺乳期婦女；④合并急性感染性疾病或重度心衰以及晚期腫瘤等疾病；⑤對前列地爾注射液過敏或不能耐受；⑥依從性差，病歷資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括預(yù)防感染，臥床休息以及避免腎毒性藥物的使用，予限鈉、保肝、抗炎、利尿及補(bǔ)充蛋白等對癥治療。對照組患者采用連續(xù)性腎代替治療的方法，使用日本旭化成醫(yī)療ACH-10持續(xù)徐緩式血液凈化裝置，血液泵流量設(shè)置為15～250 mL/min，其中置換液泵流量、透析液泵流量以及濾過液泵流量均控制在0.5～5.0 L/h的范圍內(nèi)，中空纖維透析器透析的面積為1.0 m2，且每例患者行30次血液濾過[6]；實(shí)驗(yàn)組在對照組的治療基礎(chǔ)上再予前列地爾注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084565)輔助治療，具體用法：2 mL前列地爾注射液+10 mL 0.9%氯化鈉注射液靜注，每天1次，連續(xù)治療3 w。

1.2.2 觀察指標(biāo)：治療前后均采集患者外周靜脈血，以3500 r/min離心15 min，取上清液于EP管，置于-80 ℃冰箱中保存，待測。

1.2.3 血清生化相關(guān)指標(biāo)：血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)及可溶性白介素-2受體(soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R)水平以及血鉀濃度，血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平均采用ELISA法，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行。

1.2.4 肝功相關(guān)指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、白蛋白(albumin,Alb)、總膽紅素(total bilirnbin,TBiL)以及凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity，PTA)，采用深圳邁瑞B(yǎng)S-200全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測。

1.2.5 腎功能相關(guān)指標(biāo)：血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(CysC)水平及24 h尿蛋白定量、尿量。Scr、BUN水平由深圳邁瑞B(yǎng)S-200全自動(dòng)生化儀測定，CysC采用ELISA法測定，試劑盒由上海康郎生物科技有限公司提供，24 h尿蛋白定量采用雙縮脲法進(jìn)行測定。

1.2.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照有關(guān)文獻(xiàn)[7]制定：顯效，電解質(zhì)紊亂已糾正，并發(fā)癥得到控制，意識(shí)清晰，血尿素氮、肌酐恢復(fù)到正常，24 h尿量>1500 mL；有效，電解質(zhì)糾正接近于正常水平，并發(fā)癥基本得到控制，意識(shí)清晰，血尿素氮、肌酐水平下降，24 h尿量>1000 mL；無效，臨床癥狀無明顯變化，甚至有所加重，且檢查指標(biāo)無變化。有效治療率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.7 安全性：觀察記錄給藥中患者出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)，并積極給予對癥處理。

2 結(jié)果

2.1 血清生化相關(guān)指標(biāo) 與治療前比較，2組血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平降低(P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平較低(P<0.05)。見表1。

表1 血清生化相關(guān)指標(biāo)的比較±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.2 肝功能相關(guān)指標(biāo) 與治療前比較，2組ALT、AST、TBiL水平降低(P<0.05)，AIb水平及PTA升高(P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組ALT、AST、TBiL水平較低(P<0.05)，AIb水平及PTA較高(P<0.05)。見表2。

表2 肝功能相關(guān)指標(biāo)的比較±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.3 腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化 與治療前相比較，2組Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白量降低(P<0.05)，24 h尿量升高(P<0.05)；與對照組相比較，實(shí)驗(yàn)組Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白量較低(P<0.05)，24 h尿量較高(P<0.05)。見表3。

表3 腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，compared with control group

2.4 臨床療效 治療3周后，實(shí)驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于對照組(Z=-2.321，P=0.020)。見表4。

表4 臨床療效的比較[n(%)]

2.5 安全性 實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)2例一過性頭暈、頭痛，未經(jīng)停藥，癥狀可自行消失，再未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

目前認(rèn)為HRS的主要病理生理機(jī)制，是內(nèi)臟血管床擴(kuò)張，引起有效循環(huán)血容量減少以及動(dòng)脈血壓降低，致使血管活性系統(tǒng)激活，最終導(dǎo)致腎血管收縮[8-9]。臨床治療HRS主要針對原發(fā)病，以保肝、糾正電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充白蛋白以及預(yù)防感染等綜合治療，尚無特別有效的治療方案，因此HRS的治療手段一直是臨床研究的熱點(diǎn)。前列地爾(PGE1)是天然前列腺素類、內(nèi)源性血管舒張藥，同時(shí)也是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要物質(zhì)，且具有廣泛的生理藥理作用。臨床上可應(yīng)用于心腦血管疾病、糖尿病并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)疾病、肺動(dòng)脈高壓、肝腎綜合征肝衰竭、腎病以及男性不育疾病等許多方面[10]。前列地爾具有擴(kuò)張血管及收縮胃腸道平滑肌的作用，而且半衰期較短，90%以上的PGE1經(jīng)肺時(shí)被滅活，因此臨床注射給藥不得不采用大劑量和長時(shí)間持續(xù)給藥。

研究結(jié)果顯示：在治療后，實(shí)驗(yàn)組血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平均明顯低于對照組(P<0.05)。TNF-α作為一種具有多效生物學(xué)活性的炎性細(xì)胞因子[11]，主要是激活單核巨噬細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)，但濃度過高易引起免疫損傷。PGE1促進(jìn)肝細(xì)胞再生以及免疫調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，從而使血清TNF-α水平降低。β2-MG由機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞合成，但主要經(jīng)腎臟排泄，且大多數(shù)通過腎小球?yàn)V過并由近曲小管重吸收，故血清β2-MG含量可有效反映腎小管功能損傷以及腎小球?yàn)V過功能的下降[12]。PGE1通過改善腎小球微循環(huán)及濾過，從而使血清β2-MG水平下降。sIL-2R可抑制IL-2的生物活性并起到穩(wěn)定IL-2的作用，因此sIL-2R可作為機(jī)體免疫系統(tǒng)激活的重要標(biāo)志[13]，在肝細(xì)胞的損傷中起著重要作用。實(shí)驗(yàn)組血清sIL-2R水平降低可能與PGE1免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有密切聯(lián)系。

實(shí)驗(yàn)組在治療后肝、腎功相關(guān)指標(biāo)均得到明顯的改善，提示前列地爾可有效改善重型肝炎合并HRS患者的肝、腎功能。PGE1對重型肝炎具有降酶、退黃，改善肝功能及凝血機(jī)制，可防止病情的進(jìn)一步惡化[14]。此外，還能改善肝臟微循環(huán)，加速清除肝細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和溶酶體膜，抑制細(xì)胞殺傷因子的釋放。PGE1通過抑制血栓素A2的合成及分泌，從而擴(kuò)張腎動(dòng)脈，提高腎血流量，顯著性促進(jìn)腎小管排鈉利尿的功能，最終使腎功能逐漸恢復(fù)到正常水平[15]。治療3 w后，實(shí)驗(yàn)組有效治療率明顯高于對照組(P<0.05)，表明前列地爾輔助連續(xù)性腎代替治療重型肝炎合并肝腎綜合征具有較理想的臨床療效。在安全性上，僅實(shí)驗(yàn)組發(fā)生2例一過性頭暈、頭痛，未予任何處置，癥狀可自行消失，提示前列地爾有著較高的安全性。

通過對60例重型肝炎合并肝腎綜合征患者的治療，發(fā)現(xiàn)前列地爾注射液輔助連續(xù)性腎代替治療對重型肝炎合并肝腎綜合征有著較好的療效，能夠明顯改善患者肝、腎功能，且明顯降低血清TNF-α、β2-MG及sIL-2R水平，不良反應(yīng)較少，安全性高，并為重型肝炎合并肝腎綜合征提供了新的治療手段及臨床依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Effect of alprostadil injection on serum TNF-α,β2-MG and sIL-2R in adjunctive treatment of severe hepatitis with liver and kidney syndrome

CHEN Xiao-chun1Δ, LI Ning2, ZHU Jian-sheng3

(1.Department of Infection, Quzhou People’s Hospital, Quzhou 324000, China; 2.Department of Infection, The PLA 117 Hospital,Hangzhou 310013, China; 3.Department of Infection, Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 317013, China)

ObjectiveTo investigate the effect of alprostadil injection on serum tumor necrosis factor (TNF-α), β2-microglobulin (β2-MG) and soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R) levels in adjunctive treatment of patients of severe hepatitis with liver and kidney syndrome.MethodsA total of 60 patients of severe hepatitis with liver and kidney syndrome were collected and randomly divided into experimental group and control group with 30 cases in each group.The two groups were treated by conventional therapy, patients in the control group were treated by continuous renal replacement therapy, patients in the experimental group were treated on the basis of the control group with alprostadil injection in adjuvant therapy for 3 weeks.The serum biochemistry and liver and kidney function and clinical curative effect were detected.ResultsCompared with the control group, the serum TNF-α, β2-MG and sIL-2R levels of the experimental group were lower (P< 0.05); alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and total bilirnbin (TBiL) levels were lower (P< 0.05), albumin (Alb) level and prothrombin time activity (PTA) were higher (P< 0.05), serum creatinine (Scr), urea nitrogen (BUN), CysC and 24h urine protein were lower (P< 0.05), 24h urine volume was higher (P< 0.05); efficacy in experimental group was better than control group (Z=-2.321，P=0.020).ConclusionAlprostadil injection in adjunctive treatment of severe hepatitis with liver and kidney syndrome patients has significant effect and high safety, could significantly reduce the serum TNF-α, β2-MG and sIL-2R levels.

severe hepatitis; liver and kidney syndrome; alprostadil; TNF-α; sIL-2R

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.19

陳曉春，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：肝炎結(jié)核及感染性疾病，E-mail：zjchenxiaochun@163.com。

R575.1

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