替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者外周血TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2的影響

李明珠，趙波

(金華市文榮醫院 婦產科，浙江 金華 321000)

替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者外周血TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2的影響

李明珠Δ，趙波

(金華市文榮醫院 婦產科，浙江 金華 321000)

目的 探討替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者外周血組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人類MHC-I類分子鏈相關基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1α)及人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平的影響。方法 選取金華市文榮醫院婦產科診治的晚期宮頸癌患者80例，隨機為對照組40例，行臨床常規療法；實驗組40例，在對照組常規治療基礎上加用替吉奧膠囊，比較2組患者血清腫瘤標志物、TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2水平及臨床療效。結果 與對照組比較，實驗組宮頸癌相關抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平較低(P<0.05)；實驗組TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平較低(P<0.05)；實驗組治療總有效率較高(P<0.05)。結論 替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者治療據有較好的臨床療效，推測其可能機制為降低TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平，進而降低血清腫瘤標志物水平。

替吉奧膠囊；TPS；sMICA；HIF-1α；Her-2

宮頸癌(cervical cancer)是指發生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細胞及宮頸管內膜的柱狀上皮細胞交界處的惡性腫瘤，是女性較為常見的惡性腫瘤之一[1]。流行病學顯示宮頸癌患者的平均年齡呈明顯上升趨勢,文化程度越高,宮頸癌新發病例數越少，月經初潮年齡、初次性行為年齡、性伴侶個數、人工流產次數、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是誘發宮頸癌的獨立高危因素[2]。目前臨床針對早期宮頸癌的治療方法主要以手術和放化療為主，晚期患者則以放療為主。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復合藥物[3]，臨床主要將之用于聯合順鉑治療晚期胃癌，用于治療晚期宮頸癌的報道卻較為少見。本研究通過對晚期宮頸癌患者應用替吉奧膠囊治療，觀察其外周血組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人類MHC-I類分子鏈相關基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)及人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平，以探究替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者的臨床療效，推測其可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源選擇2013年5月～2015年6月于金華市文榮醫院婦產科以宮頸癌晚期為診斷而收入院患者80例，經宮頸活檢病理均被證實為原發性宮頸癌，根據FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)分期標準均為宮頸癌Ⅲ期以上，已失去手術機會。采用隨機數字表法隨機分為2組，實驗組40例，平均年齡(44.9±6.3)歲，宮頸鱗癌21例，宮頸腺癌19例；對照組40例，宮頸鱗癌23例，宮頸腺癌17例，平均年齡(45.5±6.2)歲。2組患者一般資料比較差異無統計學意義。

納入標準：參照《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南》[4]中關于宮頸癌的診斷標準而擬定以下納入標準：①不規則陰道流血、血性陰道排液等宮頸癌癥狀；②病理檢驗確診為宮頸癌；③未接受過放、化療等治療者；④所有患者FIGO分期均為宮頸癌Ⅲ期以上，且失去手術機會。

排除標準：①不愿參與本研究或不符合診斷標準者；②患者同時患有宮頸糜爛、宮頸炎等干擾性疾病；③患者同時患有心、肝、腎等器官器質性病變者；④并發其他腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組嚴格參照《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南》中關于晚期宮頸癌的治療方法進程治療，所有患者行根治性放療，具體放療方案如下：外照射后加腔內治療，外 用15MV-X線全盆腔四野盒式照射，DT26～30Gy/(3～3.5)w，外照射后行Ir192腔內治療，(5.0～7.0) Gy/次 ，2次/周，共6次。A點累積劑量(68～72) Gy。治療過程中，如并發其他臨床癥狀，均予相應的對癥處理。以1w為1個周期進行治療，共放療3個周期。治療期間若出現其他并發癥狀，輔以各種支持療法及對癥治療。

實驗組：在與對照組相同的放療方案治療基礎上加用替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100151)治療，口服40 mg/d，2次/天口服，連續治療28 d后，停藥14 d為1個周期，治療2個周期。

1.2.2 觀察指標及檢測方法：2組患者在治療前、后空腹采集15 mL肘靜脈血，將其中部分血液裝入預先裝有EDTA的抗凝采血管中，將采血管按3000 r/min離心10 min，待離心結束后將上層血清裝入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存備用。

① 血清中腫瘤標志物水平的測定：患者行放射免疫法檢測血清中宮頸癌腫瘤標記物指標，包括宮頸癌相關抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)的濃度水平(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供)，其操作方法按照試劑盒說明書嚴格執行。

② 血清中sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平測定：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測所有研究對象血清中sMICA、HIF-1α、Her-2的濃度水平。采用全自動酶標儀測定標本的吸光度(A值)，計算標品中sMICA的濃度。HIF-1α、Her-2檢測方法與sMICA方法相同。所有患者行化學發光分析法檢測血清中TPS濃度水平(試劑盒由廣東通蔚實業有限公司提供)，其操作方法按照試劑盒說明書嚴格執行。

③ 治療有效率評價：參照WHO標準與RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)標準評價惡性腫瘤治療效果[5]：①顯效，患者所有可見病灶完成消失并維持≥4w；②有效，患者腫瘤病灶的最大直徑及其最大乘積減少≥50%，并維持 ≥4w； ③無效，患者腫瘤病灶的兩徑乘積縮小<25%，或腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%。治療總有效率=顯效率+有效率。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清腫瘤標志物指標水平變化比較 入院時2組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平差異無統計學意義。治療后2組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平降低(P<0.05)，與對照組比較，實驗組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血清血清腫瘤標志物水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較 入院時2組患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較差異無統計學意義。治療后2組患者sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平均較治療前降低(P<0.05)，與對照組比較，實驗組sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者臨床療效的比較 經治療后，實驗組患者治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效的比較[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

臨床根據其病理類型將宮頸癌分為鱗癌、腺癌和腺鱗癌3種[6]，宮頸癌的診斷和治療已經形成一套較為成熟的診療體系，其治療方法主要有外科手術、放療、化療等3種。早期發現的宮頸癌患者及時進行外科根治手術具有較高的治愈率，對于中晚期宮頸癌患者，放化療等保守療法雖能在一定程度上延長患者生存時間，但放化療給患者帶來的不良反應也對患者的生活質量造成了很大的負擔。替吉奧膠囊為復方制劑，其組成成分有替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀[7]，是臨床較為常用的中晚期惡性腫瘤常用藥物，但替吉奧膠囊對晚期宮頸癌患者療效的相關文獻并不多見。

本研究結果顯示，患者經2周期治療其血清腫瘤標志物均明顯下降，實驗組明顯低于對照組(P<0.05)。腫瘤標志物是由腫瘤細胞合成、釋放或者是機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質[8]，對腫瘤早期的診斷和判斷愈后具有重要意義。TA-4是宮頸鱗癌的特殊標記物，在宮頸癌的早期診斷和鑒別診斷中具有重要意義；CEA是一種在腫瘤患者血清中具有高度表達水平的糖蛋白，是廣譜型腫瘤標記物，其特異性并不高，在宮頸癌中的陽性率約為30%；SCCA是從宮頸鱗狀上皮細胞癌組織提取的腫瘤相關抗原；TA-4是鱗癌的腫瘤標記物[9]，對宮頸癌的輔助診斷及判斷愈后具有重要意義。在本研究中實驗組患者經治療后血清腫瘤標志物均明顯下降，其原因可能與放療有關，實驗組患者治療后其腫瘤體積明顯縮小，可見患者病情得到一定控制。

本研究結果顯示，實驗組患者經治療后血清sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平均明顯下降(P<0.05)。研究發現，組織相容性復合體相關蛋白A(mMICA)是腫瘤細胞表面表達NKG2D的配體[10]，具有提高機體NK細胞和CD8+T細胞的細胞毒作用，殺滅腫瘤細胞。宮頸癌患者隨著病情發展到晚期后，組織細胞的mMICA從腫瘤細胞表面脫落至血清中，稱為sMICA，反而降低了NK細胞和CD8+T細胞的細胞毒作用，導致腫瘤進一步擴散和發展。本研究中，實驗組患者經治療后血清中sMICA水平明顯降低，這也是實驗組治療的有效率高于對照組的直接原因之一。HIF-1α是機體在缺氧時誘導產生[11]，是癌細胞耐受低氧環境的一個重要調節因子。有學者研究指出，HIF-1α在腫瘤細胞的發生、發展和轉移具有關鍵性作用。研究發現，TIF-1α具有誘導血管內皮生長因子的表達而達到促進血管生成的作用[12]，在一定程度上提高腫瘤細胞的耐缺氧能力，而實驗組患者經治療后其血清中TIF-1α水平明顯降低(P<0.05)，可見腫瘤的增殖和轉移得到有效的控制。TPS是細胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇，是腫瘤細胞增殖活性的特異性指標，因此較高水平的TPS指示腫瘤細胞高強度的增殖活性，對腫瘤的預后具有重要意義。本研究中實驗組患者經治療后血清中TPS水平較低(P<0.05)，表明實驗組患者經治療后會有相對較長的生存期。Her-2是血管內皮生長因子表皮生長因子受體家族成員之一，在人體大部分惡性腫瘤中尤其是宮頸癌等女性腫瘤中均高度表達，與腫瘤的侵襲轉移、化療耐藥及預后不良有明顯相關性，在本研究中實驗組患者經治療后其血清中Her-2水平降低(P<0.05)，也從側面證明了實驗組患者治療的有效性。

本研究通過對80例晚期宮頸癌患者血清腫瘤標志物、sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2等指標水平的變化進行研究，證實了替吉奧膠囊對晚期宮頸癌衰患者的治療具有一定的積極意義，在未來的研究中，本課題組將對替吉奧膠囊治療晚期宮頸癌的具體藥理作用進行更深入的研究，為本實驗所得出的結果做出進一步的論證和分析。

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(編校：王儼儼)

Effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules on peripheral blood TPS，sMICA，HIF-1α and Her-2 in advanced cervical cancer

LI Ming-zhuΔ, ZHAO Bo

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinhua Wenrong Hospital, Jinhua 321000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules (TS-1) on peripheral blood tissue polypeptide antigen (TPS), soluble MHC class I chain-related molecules A (sMICA), hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α) and human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) in the treatment of patients with advanced cervical cancer.Methods80 cases with advanced cervical cancer were selected and divided into two groups, 40 cases in the control group were treated with routine clinical therapy, 40 cases in the experimental group were treated with TS-1.Tumor markers, TPS,sMICA,HIF-1α and Her-2 were compared before and after the treatment.ResultsCompared with the control group, the levels of tumor antigen TA-4,carcinoembryonic antigen (CEA) and squamous cell carcinoma antigen (SCCA) in the experimental group were lower (P<0.05); the TPS, HIF-1, sMICA and Her-2 were lower (P<0.05), and the total effective rate in the treatment group was higher (P<0.05).ConclusionTS-1 has a obvious clinical efficacy in the treatment of advanced cervical cancer.It is speculated that the possible mechanism may reduce the serum tumor marker levels via reducing the TPS and SMICA, HIF-1 alpha, HER-2 levels.

TS-1; TPS; sMICA; HIF-1α; Her-2

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.22

李明珠，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：婦產科，E-mail：renzhilits000@163.com。

R737.33

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