重組人尿激酶原在STEMI溶栓治療中的安全性和療效分析

王正中，王麗Δ，冉立群，曾戀

(1.重慶市黔江中心醫院 心內科，重慶 409000；2.重慶市黔江區中醫院 心內科，重慶 409000；3.重慶市酉陽縣人民醫院 心內科，重慶 409899)

重組人尿激酶原在STEMI溶栓治療中的安全性和療效分析

王正中1，王麗1Δ，冉立群2，曾戀3

(1.重慶市黔江中心醫院 心內科，重慶 409000；2.重慶市黔江區中醫院 心內科，重慶 409000；3.重慶市酉陽縣人民醫院 心內科，重慶 409899)

目的 探討采用重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase，rhPro-uk)對急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的治療療效及安全性。方法 選取重慶市3家醫院2014年～2015年收治的90例確診為STEMI的患者為研究對象，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組各45例。試驗組采用rhPro-uk溶栓治療、對照組采用尿激酶溶栓治療，觀察2組患者的溶栓效果及不良事件發生率。結果 溶栓治療2 h后，試驗組患者ST段回落≥50%率80.00%、ST段完全回落率55.56%、冠脈再通率77.78%，均顯著的高于對照組患者的60.00%、33.33%和55.56%，且差異有統計學意義(P<0.05)；溶栓治療2 h后，2組心肌梗塞溶栓治療(thrombolysis myocardialinfarction，TIMI) 分級差異有統計學意義(Z=-3.198，P<0.05)；溶栓治療后，試驗組和對照組的肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,CTn-I)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)峰值水平差異均無統計學意義；試驗組患者的達峰時間、平均再通時間均顯著低于對照組(P<0.05)；治療過程中試驗組不良反應發生率13.33%，顯著低于對照組33.33%(P<0.05)。結論 rhPro-uk對急性ST段抬高型心肌梗死患者治療效果優于尿激酶，且具有較高的安全性。

急性ST段抬高型心肌梗死；重組人尿激酶原；溶栓；安全性

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要是因患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，并在血小板激活及聚集基礎上形成血栓，從而致患者冠狀動脈急性閉塞，最終導致患者前向血流中斷，患者心肌因嚴重、持續性缺血而發生壞死。臨床上對于AMI的溶栓治療是改善AMI臨床結局，降低不良心血管結局事件的重要方法[1]。

急診溶栓治療以及冠狀動脈介入治療仍然為現階段臨床上較為普遍的治療方式，其中在發病6h內的急診溶栓治療的臨床總體有效率較高，可達65%以上，同時溶栓后冠狀動脈血管的再通率可達75%左右[2-3]，心室壁破裂以及室壁瘤等AMI并發癥的發生率也明顯下降。但相關研究表明傳統的尿激酶溶栓治療的全身性纖維蛋白溶解系統的激活較為明顯，隱匿性腦出血以及重要內臟器官出血的發生率可上升5%左右，臨床安全性不佳[4-5]。重組人尿激酶原(recombinant human Pro urokinase，rhPro-uk)屬第3代溶栓劑，是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，本次研究重在探討rhPro-uk對急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarcation，STEMI)患者的治療療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取重慶市黔江中心醫院 、重慶市黔江區中醫院、重慶市酉陽縣人民醫院2014年～2015年確診為STEMI的90例患者為研究對象，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組各45例。納入標準：①診斷標準依據ESC/ACC的診斷標準及中華醫學會心血管病分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中的標準[6]；②根據冠脈造影檢查、心電圖檢查等輔助手段確診，肢體導聯ST段抬高>0.1 mV、胸導聯>0.2 mV或出現新的左束支傳導阻滯；③患者持續性胸痛>30 min，硝酸甘油含服或靜脈給藥未能緩解；④肌鈣蛋白Ⅰ和肌酸激酶同工酶同時升高。排除標準：①合并肝腎功能障礙等全身性疾病的患者；②合并急慢性感染性疾病的患者；③合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤的患者；④主動脈夾層的患者、上消化道潰瘍出血、凝血功能障礙的患者。2組患者一般資料比較差異無統計學意義。本研究實施前取得醫學倫理委員會的批準，治療方案獲得患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用尿激酶(江蘇泰州泰康醫藥生物科技股份有限公司，國藥準字Z20030495)50萬U+20 mL生理鹽水于3 min內靜脈注射完，另取100萬U尿激酶+100 mL生理鹽水于30 min內靜脈滴注完。靜脈滴注完后4～6 h需嚴密監測患者活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，待其恢復至正常值1.5～2.0倍以下時可采用肝素滴注，使APTT<正常值1.5～2.0倍，肝素靜脈滴注時間≥48 h。

觀察組采用注射用重組人尿激酶原(上海天士力藥業有限公司，國藥準字S20110003)20 mg+20 mL生理鹽水于3 min內靜脈注射完，另取30 mg注射用重組人尿激酶原+100 mL生理鹽水于30 min內靜脈滴注完。注射前需靜脈注射50 mg肝素，后續以500～750 U/h維持，APTT<正常值1.5～2.0倍，肝素靜脈滴注時間≥48 h。

2組患者均于溶栓開始前即刻分別口服阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g，之后分別0.1 g/d、0.075 g/d。

1.2.2 觀察指標和方法：對比2組患者溶栓治療2h后心電圖( PHS-A10型心電圖檢測儀，購自山東菲士醫學)ST段回落情況及ST段完全回落率的差異；對比2組患者再通率差異，再通的標準為：①胸痛癥狀在溶栓治療2 h內迅速緩解及消失，②2 h后心電圖回落≥50%，③出現再灌注性心律失常，④血清CK峰值提前出現；其中任何2條即可診斷，除①③組合外。

對比2組患者溶栓治療90 min時冠狀動脈造影(飛利浦256層螺旋CT機Ingenuity Flex32，購自飛利浦公司)血流恢復情況：梗死相關動脈血流達到TIMI 2級、3級表示血管再通，3級表示血管完全再通；0級表示完全閉塞；1級表示可部分通過造影劑，梗死部位供血充盈不完全。

患者于入院當時以及溶栓治療后采肘靜脈血2 mL，室溫靜置30 min，4000 r/min離心10 min分離血清，采用放射免疫試劑盒(LINCO，南京碧云天生物科技有限公司)檢測血清肌鈣蛋白I(CTn-I)濃度，免疫放射試劑盒(南京凱基生物科技有限公司)檢測血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 試驗組和對照組患者年齡，性別等一般資料比較差異均無統計學意義，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 治療后2組患者心電圖指標及再通率比較 溶栓治療2 h后，試驗組患者ST段回落≥50%率80.00%(36/45)、ST段完全回落率55.56%(25/45)、冠脈再通率77.78%(35/45)，均顯著的高于對照組患者的60.00%(27/45)、33.33%(15/45)和55.56%(25/45)，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 溶栓2 h后2組患者梗死相關血管TIMI分級情況 溶栓治療2 h后，試驗組TIMI 0～1級患者10例，TIMI 2級患者22例，TIMI 3級患者13例；對照組TIMI 0～1級患者20例，TIMI 2級患者20例，TIMI 3級患者5例，2組比較差異有統計學意義(Z=-3.198，P<0.05)。

2.4 溶栓治療后2組患者CTn-I、CK-MB變化情況 溶栓治療后，試驗組和對照組的CTn-I、CK-MB峰值水平差異均無統計學意義；試驗組患者的達峰時間、平均再通時間均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 溶栓后2組患者CTn-I、CK-MB變化情況

2.5 2組患者不良反應比較 試驗組發生心功能Ⅲ～Ⅳ級2例、心源性休克1例、再發心絞痛3例，不良反應發生率13.33%；對照組發生心功能Ⅲ～Ⅳ級6例、心源性休克2例、再發心絞痛5例、腦出血2例，不良反應發生率33.33%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

臨床上，急性心肌梗死是一種急危重癥，該疾病誘發因素較多，且病情發展迅速，嚴重威脅患者生命。近年來由于高血壓、糖尿病以及動脈粥樣硬化等基礎疾病發生率的增加，心肌梗塞發生率持續維持在較高水平[7]。臨床上雖然在急性期采用rt-PA溶栓治療或者后期長期采用阿司匹林等抗血小板治療能在一定程度上改善心肌梗塞患者預后，但相關溶栓治療的臨床結局仍然不佳。一項匯集了94例ST段抬高性心肌梗死患者的臨床資料，發現雖然尿激酶或者重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓后冠狀動脈的再通率達65%以上，病死率下降了25%左右[8]，但患者遠期的心血管不良事件的發生率仍然未見明顯下降。特別是纖維蛋白溶解系統激活導致的出血性疾病如機體淺表部位如膝關節以及口腔黏膜的出血，同時內臟器官的出血率也明顯上升[9]。尿激酶直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。但尿激酶纖溶能力的非特異性較高，且溶栓治療24h之后仍然可見明顯的纖維蛋白溶解系統的激活，導致凝血以及抗凝系統的不穩定性顯著上升，從而增加了出血性疾病的發生[10-11]。

重組人尿激酶原是近年來臨床應用較為廣泛的新型纖維蛋白溶解制劑，循環系統中的rhPro-uk的上升可以通過與血管內血栓的特異性結合，進而誘發尿激酶的激活和溶解活性，相關血栓性動物模型試驗證實，rhPro-uk的血栓再通率較高，且對于腦血管凝血以及出血相關機制的影響較低[12]，對于凝血因子Ⅶ以及凝血因子Ⅲ的抑制作用時間較短，降低了尿激酶對于機體的整體纖溶系統平穩的影響。本次研究的創新性在于首次探討rhPro-uk溶栓治療后血管再通TIMI分級以及相關心肌損傷蛋白的變化，揭示了rhPro-uk的溶栓效果。

本次研究發現試驗組患者ST段回落≥50%率80.00%、ST段完全回落率55.56%、冠脈再通率77.78%均明顯高于對照組，提示rhPro-uk溶栓效果明顯，冠狀動脈再通率的上升有利于降低因為缺血性心肌梗死導致的惡性心律失常如室顫以及III度房室傳導阻滯的發生，而ST段回落率的上升可進一步降低心室壁細胞的損傷，臨床預后明顯改善。血流TIMI分級是評估心肌梗死后冠狀動脈再通程度的重要指標，血流TIMI分級的上升往往提示血管完全再通情況較為理想，TIMI 3級患者比例越高溶栓效果越好，rhPro-uk組TIMI 3級患者28.89%，顯著高于對照組的11.11%，溶栓效果更為理想，冠狀動脈血管再通情況良好。Hundt等[13]分析了54例采用rhPro-uk溶栓的ST段抬高性心肌梗死患者的臨床結局，發現rhPro-uk溶栓的血管再通率可較對照組上升15%，且TIMI 3級患者的比例可上升15%，惡性心律失常事件的發生率也明顯下降，病死率可降低4%左右。rhPro-uk是通過激活與血纖維Y/E片段結合的纖溶酶原來實現其血纖維和栓塞血栓的專一性，導致栓塞血塊部分降解，其對于全身性的影響較小，不會增加腦出血以及肝臟出血的風險。心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase MB，CK-MB)是評估溶栓治療后的心肌細胞損傷程度的重要指標，CTn-I、CK-MB峰值越低、達峰時間越短，患者心肌細胞的損傷程度越低，本次研究中雖然CTn-I、CK-MB峰值水平差異均無統計學意義，但2者達到峰值所用的時間明顯縮短，進一步表明用重組人尿激酶原溶栓治療 AMI 效果確切。對于臨床安全性的分析也可見，觀察組患者心力衰竭、腦出血等發生率也明顯減少，提示rhPro-uk溶栓的安全性更為可靠。

重組人尿激酶原多用于急性 ST 段抬高性心肌梗死的溶栓治療，既具有更高的冠脈開通率，又保持了其特異性，同時可以減少全身性纖維蛋白溶解系統激活導致的出血風險的增加，是一種理想的安全、有效的溶栓藥。

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(編校：吳茜)

Safety and efficacy of rhPro-uk in treatment of STEMI thrombolysis

WANG Zheng-zhong1, WANG Li1Δ, RAN Li-qun2, ZENG Lian3

(1.Department of Cardiology, Chongqing Qianjiang Central Hospital, Chongqing 409000, China;2.Department of Cardiology, Chongqing Qianjiang District Hospital, Chongqing 409000, China;3.Department of Cardiology, Youyang Municipal People’s Hospital, Chongqing 409899, China)

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of recombinant human Pro urokinase (rhPro-uk) in treatment of patients with acute ST segment elevation myocardial infarction.Methods90 cases from 2014 to 2015 selected in three hospital diagnosed with STEMI were randomly assigned into experimental group and control group, 45 cases in each test group.Experimental group

rhPro-uk thrombolytic therapy, control group received urokinase thrombolytic therapy, thrombolytic efficacy and incidence of adverse events were observed and compared between two goups.ResultsAfter thrombolysis 2 h, ST segment decline ≥50% of patients in experimental group was 80.00%, ST segment completely fall rate was 55.56%, coronary recanalization rate was 77.78%, all significantly higher than that in control group(60.00%, 33.33%, 55.56 %,separately.P<0.05).After thrombolysis 2h, the difference of TIMI grade between two group was significant (Z=-3.198,P<0.05).After thrombolytic therapy, CTn-I, CK-MB peak levels between two groups were not significantly different.The peak time and average time of experimental group were significantly lower than that in control group (P<0.05).The incidence of adverse events of experimental group 13.33%, significantly lower than 33.33% in control group(P<0.05).ConclusionTherapeutic effect of rhPro-uk on acute ST-segment elevation myocardial infarction is better than urokinase, and has higher safety.

acute ST segment elevation myocardial infarction; recombinant human Pro urokinase; thrombolysis; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.51

王正中，男，本科，副主任醫師，研究方向：冠心病診療，E-mail：qiwzz@126.com；王麗，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：冠心病診療，E-mail：465325925@qq.com。

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