銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

翁繞波,谷雪梅

(1.溫州醫科大學附屬舟山醫院 內分泌科，浙江舟山 316000;2.溫州醫科大學附屬第一醫院 內分泌科，浙江溫州 325000)

銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

翁繞波1,谷雪梅2Δ

(1.溫州醫科大學附屬舟山醫院 內分泌科，浙江舟山 316000;2.溫州醫科大學附屬第一醫院 內分泌科，浙江溫州 325000)

目的 系統評價試驗組(銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺)與對照組(單用甲鈷胺)對治療糖尿病周圍神經病變患者的臨床療效。方法 檢索中國知網全文數據庫(CNKI) 、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫、PubMed，Cochrane圖書館及Google學術搜索等(檢索文獻截止時間為2015年12月31日)，收集有關銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療對糖尿病周圍神經病變患者療效的隨機對照研究。應用Rev.Man 5軟件進行META分析，繪制森林圖和漏斗圖。結果 共獲得符合標準的研究21個，共1745例糖尿病周圍神經病變患者，其中試驗組905例，對照組840例。Meta分析結果顯示，試驗組總有效率優于對照組(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)，運動神經正中神經(MD=5.39,95%CI: 3.90～6.87)和腓總神經(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)、感覺神經正中神經(MD=4.31，95%CI: 2.89～5.74)和腓總神經(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)傳導速度均優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變患者的RCT設計存在缺陷，影響研究結果的真實性和可靠性；銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺可提高臨床療效，改善神經傳導速度；由于納入的研究數量較少，研究質量不統一，仍需開展更多高質量的臨床隨機對照試驗來進一步驗證該項結果。

銀杏葉提取物；甲鈷胺；隨機對照試驗；Meta分析

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見的并發癥之一[1-2]，60%～90%的糖尿病患者均有不同程度的糖尿病周圍神經病變。目前，臨床上對于糖尿病周圍神經病變尚無確切的治療方法，沒有特異性的藥物，主要采取嚴格控制血糖、神經修復、改善神經代謝及微循環、改善代謝紊亂等綜合治療方法。甲鈷胺是一種內源性輔酶B12，是治療糖尿病周圍神經病變較為有效的臨床藥物，研究發現其對神經組織具有良好的傳遞性，易于轉移至神經細胞的細胞器中，通過甲基轉換反應促進細胞內物質的代謝；還可以提高甲硫氨酸合成酶的活性，促進卵磷脂合成，加速髓鞘的形成。銀杏葉提取物具有活血化瘀通絡的作用，研究顯示，其可以清除氧化自由基，調節多種抗氧化酶活性，通過擴張微血管，增加局部血液量，抑制血小板聚集，起到改善微循環的作用。近年來不斷有關于銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷糖尿病患者療效的報道，但樣本量小。本文采用Meta分析方法對銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變患者的臨床療效和安全性進行分析，從而評價聯合治療方案的作用，以便為臨床治療糖尿病神經病變提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源(檢索策略) 計算機全面檢索中國知網全文數據庫(CNKI) 、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫、PubMed，Cochrane圖書館及Google學術搜索。檢索文獻截止時間為2015年12月31日。英文檢索詞包括：Ginaton，ShuXueNing，mecobalamine，Randomized controlled trial，study，trial等，中文檢索詞為銀杏葉提取物注射液、金納多、舒血寧、甲鈷胺、彌可保、隨機、對照等，收集通過銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變患者療效的相關文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準：①研究中有明確的糖尿病周圍神經病變診斷標準；②調查研究要求是隨機對照試驗或半隨機對照試驗；③研究中試驗組為銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺，對照組為甲鈷胺治療。

1.2.2 排除標準：①關于糖尿病周圍神經病患者的綜述、報告；②重復發表、重復收錄或資料雷同的相關研究；③數據不完整的研究，無法計算得出結局指標如總有效率、運動神經或感覺神經的正中神經和腓總神經傳導速度等。

1.3 資料提取 提取的資料主要有：①一般資料：納入研究的題目、第一作者姓名、研究時間及發表時間等。②研究的特征：納入研究的例數、基線資料、設計方案、治療措施、實施方法、療程、是否隨機分組、是否采用盲法及主要的研究結果等。③結果測量：各組樣本量、計量資料的均數和標準差，計數資料的各種事件的發生人數等。

1.4 文獻質量評價 由2位調查人員采用 Cochrane 系統評價員手冊針對 RCT 的偏倚風險評估工具[3- 4]評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.1 軟件進行Meta合并統計量，并繪制森林圖。對于計量資料選用均數差值(mean difference，MD)作為效應量，并計算95%的可信區間(confidence intervals，CI)。對于計數資料選用比值比(risk ratio，RR)作為效應量，并計算95%的可信區間(confidence intervals，CI)。采用Q檢驗方法對各研究進行異質性檢驗，并且計算異質性的大小I2=100%×(Q-df)/Q，檢驗水準設P>0.1和I2< 50 %，滿足以上2個條件時表明合并效應量同質，說明納入文獻間是同質性，采用固定效應模型進行 Meta分析；反之說明文獻間是異質性，采用隨機效應模型[5-8]。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征 經過初步文獻檢索，共檢索到461篇相關文獻，經過進一步查重及閱讀摘要和全文之后最終21項[2, 9-28]中文隨機對照試驗研究符合標準，共1745例糖尿病周圍神經病變患者，其中試驗組905例，對照組840例。研究時間2004～2015年；調查的樣本量為40～122例；療程為2～8w，見表1。納入研究的偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的一般特征

續表

①總有效率，total effective rate；②運動神經正中神經傳導速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；③運動神經腓總神經傳導速度(m/s)，the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；④感覺神經正中神經傳導速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of sensory nerve；⑤感覺神經腓總神經傳導速度(m/s),the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve；NA表示未述及,not described

表2 納入研究的文獻質量評價

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率：共有18項研究試驗報道了總有效率的比較，共納入糖尿病周圍神經病變患者1504例(試驗組781例，對照組723例)。根據異質性檢驗結果(χ2=17.94,I2=5.0%,P>0.1)，表明納入的研究之間不存在異質性，計算合并總有效率時采用固定效應模型分析。統計結果表明，試驗組總有效率是對照組的1.40倍(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)。漏斗圖顯示明顯對稱，說明該項 Meta分析不存在發表偏倚，見圖1、圖2。

圖1 試驗組與對照組總有效率Meta分析的森林圖Fig.1 Forest map of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

圖2 試驗組與對照組總有效率Meta分析漏斗圖Fig.2 Funnel plot of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

2.2.2 運動神經正中神經和腓總神經傳導速度(m/s)：共有10項研究試驗報道了運動神經正中神經和腓總神經傳導速度的比較，共納入糖尿病周圍神經病變患者849例(試驗組444例，對照組405例)。根據異質性檢驗結果(χ2=143.38,I2=94.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質性，計算合并運動神經正中神經傳導速度時均采用隨機效應模型分析。統計結果表明，試驗組對糖尿病周圍神經病變患者中運動神經正中神經傳導速度優于對照組(MD=5.39, 95%CI: 3.90～6.87)，見圖3。根據異質性檢驗結果(χ2=200.01,I2=96.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質性，計算合并運動神經腓總神經傳導速度時采用隨機效應模型分析。統計結果表明，試驗組對糖尿病周圍神經病變患者中運動神經腓總神經傳導速度優于對照組(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)，見圖4。

圖3 試驗組與對照組運動神經正中神經傳導速度Meta分析的森林圖Fig.3 Forest map of Meta analysis of the median nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

圖4 試驗組與對照組運動神經腓總神經傳導速度Meta分析的森林圖Fig.3 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

2.2.3 感覺神經正中神經和腓總神經傳導速度(m/s)：共有10項研究試驗報道了感覺神經正中神經和腓總神經傳導速度的比較，共納入糖尿病周圍神經病變患者849例(試驗組444例，對照組405例)。根據異質性檢驗結果(χ2=240.16,I2=96.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質性，計算合并感覺神經正中神經傳導速度時均采用隨機效應模型分析。統計結果表明，試驗組對糖尿病周圍神經病變患者中感覺神經正中神經傳導速度優于對照組(MD=4.31, 95%CI: 2.89～5.74)，見圖5。根據異質性檢驗結果(χ2=181.54,I2=95.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質性，計算合并感覺神經腓總神經傳導速度時采用隨機效應模型分析。統計結果表明，試驗組對糖尿病周圍神經病變患者中感覺神經腓總神經傳導速度優于對照組(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)，見圖6。

圖5 試驗組與對照組感覺神經正中神經傳導速度Meta分析的森林圖Fig.5 Forest map of Meta analysis of median nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

圖6 試驗組與對照組感覺神經腓總神經傳導速度Meta分析的森林圖Fig.6 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

3 討論

本文通過采取Meta分析對銀杏葉提取物聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效和臨床效應指標進行評價。共納入21項符合標準的銀杏葉提取物聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的中文隨機對照試驗，通過分析發現，聯合用藥相對于單一甲鈷胺用藥，其在臨床療效和神經傳導速度方面具有明顯的優勢。其機制可能是舒血寧注射液能改善血流動力學和神經損傷局部，降低血管阻力，增加神經細胞的血液供應，使受損神經修復和再生，從而緩解DPN疼痛、麻木、感覺減退等臨床癥狀[21-25]。

本次入選的RCTs質量分析：①目前中藥注射劑聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的研究對隨機序列產生的方法不夠重視，未進行充分的隨機化，無法有效的控制選擇性偏倚，結果的真實性存在考究；②本次納入的RCTs均未對產生的隨機序列進行隱藏，影響了結論的真實性及可靠性；③由于中藥制劑的特殊性，本次納入的RCTs均未提及盲法，影響了結果的真實性；④本次納入的RCTs樣本量均偏小，沒有一個研究樣本量超過100例，沒有對樣本量進行計算，均未提及樣本量估算的依據，導致檢驗效能降低；⑤本次研究納入的RCTs大多數為描述臨床基線特征統計學方法和統計量以及精確的P值，很難判定組件均衡性的好壞。

綜上所述，銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變患者的RCT設計存在缺陷，影響研究結果的真實性和可靠性；銀杏葉提取物注射液聯合甲鈷胺可提高臨床療效，改善神經傳導速度；由于納入的研究數量較少，研究質量不統一，仍需開展更多高質量的臨床隨機對照試驗來進一步驗證該項結果。

[1] 曹海平，李冉，郭景紅.金納多聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變36例臨床觀察[J].實用中西醫結合臨床，2004，4(3)：44-45.

[2] 高李，楊金鎖，張建軍.銀杏葉注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].實用中醫藥雜志，2010,(8)：548-549.

[3] 鐘文昭，吳一龍，谷力加.Review manager(revman)——臨床醫生通向meta分析的橋梁[J].循證醫學，2003,3(4)：234-246.

[4] 李絲雨，李睿，田偉蘭，等.氨茶堿聯合中藥治療支氣管哮喘的meta分析[J].中國循證醫學雜志，2015,15(11)：1322-1326.

[5] Deeks JJ,Altman DG,Bradburn MJ.Statistical methods for examining heterogeneity and combining results from several studies in meta-analysis[J].BMJ Books,2005:285-312.

[6] Higgins JP,Thompson SG,Deeks JJ,et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ,2003,327(7414):557-560.

[7] Mantel N,Haenszel W.Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease[J].J Natl Cancer Inst,1959,22(4):719-748.

[8] DerSimonian R,Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials,1986,7(3):177-188.

[9] 林麒，田賢先.金納多加彌可保治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].中國全科醫學，2004,7(12)：906-907.

[10] 王丹，姬仲.銀杏葉提取物聯合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國新醫藥，2004,3(4)：99-100.

[11] 趙春梅，趙迎春.金納多聯用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國廠礦醫學，2005,18(2)：178-179.

[12] 班顯明，王曉藝，陸生軍.舒血寧與彌可保聯合治療2型糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].華夏醫學，2005,18(6)：1019-1020.

[13] 王躍，徐巧玲，李軍.舒血寧與彌可保聯合治療糖尿病周圍神經病變臨床研究[J].中國誤診學雜志，2006,6(10)：1846-1848.

[14] 陳杭軍，余毅，孫曉玲.銀杏葉提取物聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國熱帶醫學，2006,6(9)：1650-1651.

[15] 龔兵.金納多與彌可保聯合治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].《現代保?。横t學創新研究》 2007(10X)：127-128.

[16] 張琳鈞，王海源.舒血寧注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].青海醫藥雜志，2008,38(8)：16-17.

[17] 李軍.金納多聯合彌可保注射液治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].醫學信息(下旬刊)，2009(9)：88-88.

[18] 王芬，王志強.銀杏葉注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].實用醫技雜志，2009,16(2)：138-139.

[19] 崔洪玲.甲鈷胺與金納多聯合治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].遼寧中醫藥大學學報，2010,12(7)：151-152.

[20] 張青春，李西平，常樹晉.舒血寧聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].華北煤炭醫學院學報，2010,12(2)：225-225.

[21] 劉曉云.舒血寧注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察[J].中國誤診學雜志，2010(6)：1343-1344.

[22] 肖樹華，陳靜.銀杏葉注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變[J].華西醫學，2010(6)：1135-1137.

[23] 孫炎.甲鈷胺聯合舒血寧注射液治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2011,32(19)：3130-3131.

[24] 丁煒光.銀杏葉提取物注射液聯合大劑量彌可保治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].沈陽醫學院學報，2012,14(1)：17-18.

[25] 葉芳，黃雅玲，劉翠蓮.銀杏葉注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床價值[J].福建醫藥雜志，2012,34(4)：112-114.

[26] 周建黨.甲鈷胺聯合銀杏葉注射液治療糖尿病周圍神經病變80例療效觀察[J].內科，2013(1)：40-41.

[27] 楊佳.銀杏葉提取物聯合甲鈷胺對糖尿病周圍神經病變神經電生理的影響[J].內蒙古中醫藥，2014,33(31)：8-9.

[28] 劉鈺.舒血寧注射液與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究[J].糖尿病新世界，2015,35(11)：78-79.

(編校：吳茜)

Efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a Meta-analysis

WENG Rao-bo1， GU Xue-mei2Δ

(Department of Endocrinology, Zhoushan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Zhousan 316000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy.MethodsCNKI, CBM, VIP, Wanfang, PubMed, Cochrane library and Google academic search and other databases were searched, the RCT related ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy were collected.Meta analysis, drawing forest map and funnel plot by using Rev.Man 5 software.ResultsA total of 21 RCTs involving 1745 patients were obtained, 905 cases in experimental group and 840 cases in control group.Meta analysis showed that the total effective rate of the experimental group was better than that of control group (RR=1.40, 95%CI:1.31-1.48), the conduction velocity of motor nerve median nerve(MD=5.39, 95%CI: 3.90-6.87), common nerve(MD=5.33, 95%CI: 3.82-6.83), sensory nerve median nerve (MD=4.31, 95%CI: 2.89-5.74)and common nerve (MD=4.10, 95%CI: 2.67-5.54)in experimental group were better than those of control group, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGinkgo biloba extract injection plus cobalt-amine peripheral neuropathy in patients with diabetes treatment RCT design flaws, affecting the results of the authenticity and reliability; ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine can improve the clinical efficacy and improve nerve conduction speed; due to less number of included studies, research quality is not uniform, still need to carry out more high quality randomized controlled trials to further validate the results.

ginkgo biloba extract; mecobalamine; RCT; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.63

翁繞波，女，碩士在讀，研究方向：內分泌學，E-mail： 97252850@qq.com，谷雪梅，通信作者，女，主任醫師，研究方向：內分泌學，E-mail：snowxm@126.com。

[文獻標識碼] A