托吡酯與左乙拉西坦治療嬰兒痙攣癥的臨床療效*

盛志強(qiáng)，滿宜剛，袁嫣然

(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)科，山東濟(jì)寧 272011)

論著·臨床研究

托吡酯與左乙拉西坦治療嬰兒痙攣癥的臨床療效*

盛志強(qiáng)，滿宜剛，袁嫣然

(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)科，山東濟(jì)寧 272011)

目的 探討托吡酯(TPM)與左乙拉西坦(LEV)聯(lián)合丙戊酸鈉(VPA)治療嬰兒痙攣癥(IS)的臨床療效，為優(yōu)化藥物治療提供臨床依據(jù)。方法 選擇本院2011年8月至2014年6月的IS患兒38例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為TPM組(VPA聯(lián)合TPM治療)和LEV組(VPA聯(lián)合LEV治療)，每組19例，觀察兩組患兒痙攣發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)，并用Gesell發(fā)育量表評(píng)估發(fā)育商(DQ)值。結(jié)果 3個(gè)月后，TPM組控制痙攣發(fā)作的總有效率為84.21%，LEV組為78.95%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TPM組患兒共5例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，LEV組4例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)。TPM組DQ值與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LEV組患兒的DQ值較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與TPM組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 TPM 與 LEV治療IS對(duì)控制痙攣發(fā)作療效相同，但LEV治療能明顯提高IS患兒的智能發(fā)育，總體療效優(yōu)于TPM。

托吡酯；左乙拉西坦；嬰兒痙攣癥；Gesell；發(fā)育商

嬰兒痙攣癥(infantile spasms，IS)，又稱West綜合征，是兒童難治性癲癇中最常見的一種癲癇綜合征。有研究證實(shí)，托吡酯(TPM)和左乙拉西坦(LEV)治療IS具有良好的臨床療效[1-2]，本文主要對(duì)TPM和LEV添加治療IS的綜合效果及安全性進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年8月至2014年6月本院就診的IS患兒38例，診斷參照2005年國際抗癲癇聯(lián)盟和國際抗癲癇局對(duì)癲癇及癲癇發(fā)作新定義[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)嬰幼兒期起??；(2)頻繁、典型的痙攣樣發(fā)作；(3)腦電圖高峰失律改變；(4)均為新診斷病例，就診前未接受任何抗癲癇藥；(5)監(jiān)護(hù)人簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)短時(shí)間內(nèi)有生命危險(xiǎn)及嚴(yán)重后果者；(2)不能依從者；(3)家屬拒絕應(yīng)用該藥物者。38例患兒中男22例，女16例；年齡3～16個(gè)月，平均(8.31±3.95)個(gè)月；平均發(fā)病年齡(7.54±3.68)個(gè)月；發(fā)作類型均為痙攣樣發(fā)作，日平均發(fā)作頻率(40.00±28.00)次；MRI或CT檢查有28例異常，無陽性發(fā)現(xiàn)者10例。將符合條件的入組患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為TPM組和LEV組，每組19例，兩組患兒在年齡、性別、發(fā)病至治療時(shí)間、痙攣發(fā)作次數(shù)和輔助檢查等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 TPM組給予丙戊酸鈉(VPA，商品名：德巴金，杭州賽諾菲安萬特民生制藥，規(guī)格：300 mL/12 g)聯(lián)合TPM(商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片25 mg)治療，起始劑量0.50～1.00 mg·kg-1·d-1，每周增加0.50～1.00 mg·kg-1·d-1，分2次口服，維持量2.00～6.00 mg·kg-1·d-1。LEV組給予VPA聯(lián)合LEV(商品名：開蒲蘭，比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格每片0.25 g)治療，起始劑量8.33～23.80 mg·kg-1·d-1，每周增加上述劑量1次，分2次服用，維持量為20.00～50.00 mg·kg-1·d-1。VPA劑量15.00～40.00 mg·kg-1·d-1，分2次口服，兩組患兒均一樣。

1.2.2 效果評(píng)定 (1)臨床療效評(píng)價(jià)：完全控制為痙攣樣發(fā)作完全緩解；顯效為發(fā)作頻率減少大于或等于75%；有效為發(fā)作頻率減少大于或等于50%；無效為發(fā)作頻率減少小于50%?？傆行手竿耆刂?、顯效、有效的病例數(shù)占總例數(shù)的百分比。(2)智能發(fā)育評(píng)價(jià)：采用Gesell嬰幼兒發(fā)育檢查量表[4]測(cè)定發(fā)育商(development quotient,DQ)，由專職人員經(jīng)培訓(xùn)合格者完成。(3)安全性評(píng)價(jià)：所有患兒治療開始時(shí)檢查血、尿常規(guī)、肝、腎功能、體質(zhì)量等。3個(gè)月后復(fù)查，3種評(píng)價(jià)均采用盲法原則。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療3個(gè)月后，TPM組的完全控制率為26.32%(5/19)，LEV組為21.05%(4/19)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.46，P=0.703)；TPM組總有效率為84.21%(16/19)，LEV組為78.95%(15/19)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.75，P=0.676)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)，n=19]

2.2 兩組患兒DQ值比較 兩組患兒治療3個(gè)月后，TPM組DQ值與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.221，P=0.827)；LEV組患兒的DQ值較治療前明顯提高(t=2.135，P=0.047)，與TPM組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.136，P=0.040)，見表2。

表2 兩組患兒DQ值比較，分)

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)比較 TPM組中5例患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲缺乏、體質(zhì)量減輕、嗜睡、倦困等，以上不良反應(yīng)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)自行消失。LEV組中有4例患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、食欲缺乏、煩躁等，以上癥狀輕微，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。兩組患兒無因不良反應(yīng)停藥，均未見血、尿常規(guī)，肝、腎功能等異常。

3 討 論

IS是一種嚴(yán)重的癲癇性腦病，不但痙攣樣發(fā)作難以控制，而且嚴(yán)重影響患兒的智能發(fā)育[5]。研究證明，聯(lián)合用藥治療IS的有效率明顯高于單藥治療[6]，多數(shù)IS通過合理用藥，可以控制患兒的臨床發(fā)作，但是智能發(fā)育恢復(fù)正常的患兒為7.70%～16.00%，而嚴(yán)重智能缺陷發(fā)生率為50.00%[7]。近年來隨著新型有效抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用，IS臨床發(fā)作控制率逐漸升高，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分痙攣控制者中智能發(fā)育并未得到平行的改善，IS患兒的智能損害仍將會(huì)持續(xù)[8]，所以對(duì)于IS患兒智能發(fā)育的評(píng)估也是檢測(cè)治療方案的標(biāo)準(zhǔn)之一。

VPA是目前最常用的新型廣譜抗癲癇藥，其作用機(jī)制與增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)水平有關(guān)，改善腦神經(jīng)GABA傳遞功能，抑制GABA能神經(jīng)元對(duì)GABA的再吸收，增加突觸間GABA的濃度[9]；此外，VPA還抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流，從而降低神經(jīng)元興奮性。目前VPA為大多數(shù)兒童癲癇類型的首選用藥[10]。

TPM作為新型的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制主要是[11]：(1)可抑制電壓依賴的Na+通道，影響動(dòng)作電位的產(chǎn)生，從而干擾神經(jīng)元反復(fù)性和持續(xù)性的放電；(2)激活γ-氨基丁酸(GABA)受體，增加GABA的濃度，并保護(hù)其不被苯二氮卓類拮抗藥所影響；(3)阻滯海人藻酸亞型谷氨酸受體，減少動(dòng)作電位數(shù)量，縮短神經(jīng)元放電時(shí)間；(4)在Ca2+通路中促使非L型電壓門控通路產(chǎn)生電流，并抑制L型電壓門控通路產(chǎn)生電流，從而治療癲癇。由于其具有吸收迅速、蛋白結(jié)合率低及生物利用率高等優(yōu)點(diǎn)，且與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用時(shí)相互影響小，在臨床上已被廣泛用于兒童及成人。本研究中，TPM組總有效率為84.21%，與報(bào)道的總有效率為78%～90%相似[12]。不良反應(yīng)與LEV組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明該藥安全性較好。但其對(duì)IS患兒的智能發(fā)育并無明顯改善作用，(1)可能因?yàn)橛盟帟r(shí)間短，IS患兒的智能發(fā)育恢復(fù)較慢；(2)患兒的痙攣發(fā)作雖得到了一定控制，但TPM本身對(duì)認(rèn)知的影響進(jìn)一步損害了患兒的智能發(fā)育[13]。

LEV屬于吡咯酮衍生物，與傳統(tǒng)抗癲癇藥作用機(jī)制不同，其對(duì)Na+通道或T型Ca2+無影響，不與興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，也不影響GABA轉(zhuǎn)氨酶或谷氨酸脫羧酶活性或第二信使系統(tǒng)，而是通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合，從而調(diào)控突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻止神經(jīng)元間的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮抗癲癇作用[14]。LEV具有起效快、生物利用率高、蛋白結(jié)合率低、不經(jīng)肝臟代謝、不參與血漿內(nèi)電解質(zhì)平衡、無明顯藥物相互作用，不影響卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪和加巴噴丁等血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)[15]。

TPM組總有效率為84.21%，LEV為78.95%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，亦未見嚴(yán)重不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的異常變化，但LEV組患兒在治療3月后的智能發(fā)育，與治療前和TPM組相比都有較明顯的改善，考慮與其作用機(jī)制有關(guān)。

綜述所述，LEV與TPM聯(lián)合VPA治療對(duì)控制IS患兒的痙攣發(fā)作及安全性等同，但LEV能明顯改善IS患兒的智能發(fā)育，表明LEV聯(lián)合VPA的治療效果優(yōu)于TPM聯(lián)合VPA。由于本研究樣本量少，且觀察時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效及安全性尚不能確定，仍需進(jìn)一步研究。

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Clinical efficacy of topiramate and levetiracetam in treatment of infantile spasms*

ShengZhiqiang,ManYigang,YuanYanran

(DepartmentofChildrenRehabilitation,JiningMunicipalFirstPeople′sHospital,Jining,Shandong272011,China)

Objective To investigate the clinical effects of topiramate(TPM) or levetiracetam(LEV) combined with sodium valproate in the treatment of infantile spasms(IS) to provide the clinical basis for optimizing the medication therapy.Methods 38 children patients with IS diagnosed in our hospital from August 2011 to June 2014 were selected and divided into the TPM group(VPA combined with TPM) and the LEV group(VPA combined with LEV) according to the random number table method,19 cases in each group.The frequency of spasm onset and adverse reactions were observed in the two groups and the development quotient(DQ) was evaluated by using the Gesell development scale.Results After 3 months,the total effective rate of the TPM group for controlling the spasm onset was 84.21% and which in the LEV group was 78.95%,there was no statistically significant difference between the two groups(P>0.05).5 cases in the TPM group and 4 cases in the LEV group appeared mild adverse reactions.The DQ value in the TPM group had no statistically significant differences between before and after treatment(P>0.05),while the DQ value after treatment in the LEV group was significantly increased,which had the statistically significant difference between before and after treatment in the LEV group and between the two groups after treatment(P<0.05).Conclusion TPM and LEV have the same effect in controlling spasm onset.But LEV can significantly enhance the intelligence development of children with IS and superior to TPM in the total effect.

topiramate;levetiracetam;infantile spasms;Gesell;development quotient

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.018

山東省濟(jì)寧市科技局項(xiàng)目(2013jnwk127)。 作者簡(jiǎn)介：盛志強(qiáng)(1983-)，醫(yī)師，碩士研究生，主要從事小兒神經(jīng)與康復(fù)研究。

R748

A

1671-8348(2016)05-0634-02

2015-07-27

2015-10-13)