國產鈷鉻合金平臺藥物洗脫支架植入術后支架內血栓形成的臨床分析

楊繼娥， 左武旭， 潘月毅， 張　峰， 錢菊英， 葛　雷， 周　俊， 黃　東， 馬劍英， 姚　康， 葛均波

復旦大學附屬中山醫院心內科，上海　200032

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·論著·

國產鈷鉻合金平臺藥物洗脫支架植入術后支架內血栓形成的臨床分析

楊繼娥， 左武旭， 潘月毅， 張峰*， 錢菊英， 葛雷， 周俊， 黃東， 馬劍英， 姚康， 葛均波

復旦大學附屬中山醫院心內科，上海200032

[摘要]目的： 分析國產第二代鈷鉻合金平臺藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)植入術后支架內血栓(stent thrombosis，ST)的發生情況和臨床預后，從而為國產第二代DES的推廣應用提供臨床證據。 方法： 該研究分析了大型前瞻性、國際多中心注冊研究——FOCUS 研究中5 084例植入Firebird 2鈷鉻合金平臺DES患者的3年期ST累積發生率，以及ST發生患者的臨床特征、雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)使用情況、ST發生后的處理及預后等。結果： 5 084例入選患者中，ST的3年累積發生率為0.67%(35例)，包括急性ST 8例，亞急性ST 11例，晚期ST 8例及遲發晚期ST 8例。其中28例再行介入治療或溶栓治療后血管再通，其余7例死亡，病死率為20.6%。35例ST患者中，除3例早期停服DAPT、1例僅服用氯吡格雷外，其他患者均接受DAPT治療至少12個月。結論： FOCUS研究3年隨訪結果顯示國產第二代Firebird 2鈷鉻合金平臺DES植入術后ST的發生率低于1%，為該支架的臨床應用提供了依據。

[關鍵詞]藥物洗脫支架；支架血栓；雙聯抗血小板治療

支架血栓(stent thrombosis，ST)作為導致支架植入術失敗的主要原因之一，一直備受心血管介入醫師的關注。近年來，隨著支架技術的發展和雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)的應用, ST的發生率大大降低。大型臨床研究結果顯示，第一代藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)植入術后，3年ST累積發生率約為2.2%[2]，而第二代DES 的應用則能將3年ST累積發生率降至1.0%左右[3]。近期，一些大型臨床注冊研究同樣證實，第二代DES植入后，聯合抗血栓治療，早期ST的發生率<1%[4-6]。Firebird 2鈷鉻合金雷帕霉素洗脫支架是國產的第二代DES。與第一代DES相比，Firebird 2支架采用了鈷鉻合金支架平臺，從而能夠大大降低支架金屬梁厚度。研究證實，降低支架金屬梁厚度能夠有效緩解支架周圍的炎癥反應，從而降低支架相關臨床不良事件的發生。

目前，Firebird 2支架已被廣泛應用于臨床，然而對于Firebird 2支架植入術后ST發生的臨床數據較少，為此，本研究分析了FOCUS研究中發生ST患者的臨床特征、雙聯抗血小板藥物服用情況以及ST發生后的處理和預后, 從而為國產第二代DES的臨床應用提供更多的臨床證據。

1資料與方法

1.1研究設計該研究為FOCUS研究的一項亞組分析。FOCUS研究為一項多中心、前瞻性、非對照單一治療組臨床注冊研究。研究入選所有適于置入Firebird 2支架的患者，1周內發生過急性心肌梗死的患者除外。所有入選患者一律只接受Firebird 2支架治療。自2009年3月至2011年1月，共計5 084例患者被入選到FOCUS研究中，其中4 720例(92.8%)患者完成了3年隨訪。本研究旨在分析血栓事件的3年累計發生率，發生血栓事件患者的臨床特征，血栓形成后的處理及預后。

1.2手術及用藥所有入選患者均接受標準冠脈造影及支架植入手術治療。多支病變患者若需植入多枚支架，則所有支架均需選擇Firebird 2支架。術前用藥包括阿司匹林100 mg/d×3 d ，及氯吡格雷75 mg/d×3 d，或者單次給予阿司匹林及氯吡格雷負荷劑量各300 mg。根據患者情況，部分患者術前及術后48 h合并應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。術后所有患者均接受DAPT治療(氯吡格雷75 mg/d， 阿司匹林100 mg/d)至少12個月，阿司匹林100 mg/d需終生服用。同時根據患者病情，給予血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類藥物治療。

1.3臨床評價指標支架植入成功的標準為靶血管殘余狹窄程度<30%，心肌梗死溶栓實驗血流分級(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)為3級。血栓形成參照ARC關于支架血栓的定義，具體如下：(1)明確的或確診的支架血栓：患者表現為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)，冠脈造影或活檢見血栓或堵塞證據；(2)很可能的支架血栓：患者在術后30 d內發生的不能用其他原因解釋的死亡，或支架植入血管供血區域再發心肌梗死，但沒有明確的冠脈造影證據證實；(3)可疑的支架血栓：支架植入30 d后發生的不能用其他原因解釋的死亡。根據血栓發生的時間不同，支架血栓還可進一步分為：(1)急性血栓：血栓發生在術后24 h內；(2)亞急性血栓：血栓發生于術后24 h至30 d內；(3)晚期血栓：血栓發生于術后30 d至1年內；(4)遲發晚期血栓：血栓發生于支架植入1年后。另外，為研究方便，大多數研究還將血栓事件分為兩大類：早期血栓和晚期血栓。早期血栓指發生在術后30 d內的血栓，晚期血栓則指在支架植入30 d后發生的血栓。

2結果

2.1Firebird 2支架植入術后3年ST累積發生率入組的5 084例患者中，35例發生了ARC定義明確的或確診的ST及很可能的ST，3年ST累積發生率為0.67%(圖1)，其中包括急性ST 8例，亞急性ST 11例，晚期ST 8例，遲發晚期ST 8例。35例患者中33例再發急性心肌梗死，其中15例經冠脈造影證實原支架植入處完全性血栓閉塞，TIMI血流0級；18例未經冠脈造影證實，但心電圖檢查示急性心肌梗死發生于靶血管供血區域；另外2例患者于支架植入術后30 d內死亡，且無明確死亡原因。

圖1　支架血栓的3年累計發生率

2.2ST患者的臨床特征在發生ST的35例患者中，男性患者23例，占65.7%；女性患者12例，占34.3%。；平均(64.7±10.6)歲 。吸煙患者16例，占47.1%；合并2型糖尿病患者10例，合并高血壓患者25例，合并高脂血癥患者10例；8例既往心肌梗死病史，1例既往卒中史，5例既往PCI手術史，1例既往CABG手術史。34例患者共有53個靶病變，平均每例患者有靶病變(1.5±0.6)個，其中75.5%(40個)屬于B2/C類病變，包括完全閉塞性病變6例；參照血管平均直徑為(2.9±0.8) mm，病變平均長度為(30.3±17.3) mm，術前平均狹窄程度為(84.8±11.2)%。患者共計植入支架76枚，平均每例患者植入支架2.24枚，植入支架平均直徑為(2.9±0.7) mm，平均長度為(24.3±6.6) mm。

2.3ST患者的DAPT藥物服用情況8例急性ST患者均嚴格接受術前雙聯抗血小板治療：阿司匹林100 mg/d×3 d和氯吡格雷75 mg/d×3 d；或單次嚼服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，其中1例患者還接受血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班治療。11例亞急性ST患者中，3例患者擅自停服DAPT, 1例只服用了氯吡格雷，其余7例患者均正規服用DAPT藥物。8例晚期ST患者均堅持服用DAPT藥物至12個月，未存在停服DAPT藥物的情況。8例遲發晚期ST患者中，6例患者12個月后仍堅持服用DAPT至36個月，其余2例患者12個月后停服氯吡格雷，但仍堅持服用阿司匹林。

2.4支架內血栓形成的處理及預后33例再發急性心肌梗死的患者中，28例再行球囊成形術/支架術或組織型纖溶酶原激活劑溶栓處理后，血管再通，癥狀好轉；2例因室顫搶救無效死亡；2例經治療后血管未再通，心源性休克死亡；1例保守治療無效死亡，加上2例支架植入術后30 d內無明確病因死亡的患者，3年內發生ST的患者病死率為20.6%。

3討論

Firebird 2鈷鉻合金雷帕霉素洗脫支架是由我國自主研發制造的第二代DES，在國內得到了廣泛的應用。本研究通過分析大型臨床登記研究FOCUS研究中ST的發生及預后，旨在為國產鈷鉻合金DES的廣泛應用提供更可靠的臨床證據。

DAPT被認為是預防DES植入術后ST發生的一個重要措施，然而對于最佳的DAPT藥物服用時間一直備受爭議。早期臨床研究認為，患者在接受DES植入術后，應服用DAPT藥物至少3～6個月，然而，很快就有研究證實，3～6個月的DAPT治療可能導致晚期ST的發生明顯增加[7-9]。這使得指南推薦開始考慮至少12個月的DAPT治療，并且涌現了大量致力于探究最佳DAPT藥物持續時間的臨床隨機對照研究。在FOCUS研究中，所有入組患者在Firebird 2 支架植入術后，均需接受DAPT藥物治療至少12個月。研究結果顯示，在DAPT藥物治療期間，ST的發生率為0.6%(26例)，低于1%，其中除4例患者停服DAPT藥物外，其余患者均正常服用DAPT藥物。推測ST發生的原因可能為：(1)手術相關因素，FOCUS研究為一項大型臨床登記研究，本研究除急性心梗患者外，無其他排除標準，因此研究入組人群中包括大量多支病變、分叉病變、完全閉塞性病變等復雜病變患者，同時由于大量長病變和小血管病變的存在使得手術難度提高，手術所需支架的數量增多，這無疑增加了ST發生的風險；(2)患者相關因素，如上所述，FOCUS研究與其他臨床對照研究相比，排除標準減少，這使得大量合并嚴重疾病，如糖尿病、高血壓、既往心肌梗死、既往PCI術的患者均入選到該研究中，這些并發癥可能會導致機體血小板活性增加，纖溶系統活性降低，從而導致ST發生的風險增加；(3)遺傳因素，目前臨床廣泛使用的雙聯抗血小板藥物組合為阿司匹林和氯吡格雷，然而氯吡格雷需在肝臟被分解為其活性形式才能發揮抗血小板的作用，研究證實，有相當一部分患者肝臟分解氯吡格雷的酶存在基因突變，這部分患者不能有效地將氯吡格雷代謝為其活性形式，從而不能有效發揮抗血小板作用，最終導致ST的發生。另外，在結束12個月的DAPT治療后，僅有21.27%的患者堅持服用DAPT藥物至24個月，13.7%的患者堅持至36個月，然而遲發晚期ST的發生率僅為0.2%(8例)，且進一步分析顯示，在8例遲發晚期ST患者中，仍有6例堅持服用DAPT，這一方面提示，服用DAPT藥物12個月后，停服DAPT并不會導致ST發生明顯增加，另一方面也提示，在12個月的基礎上進一步延長DAPT服用時間，可能并不會進一步減少ST的發生。

目前，關于第二代國產DES支架植入術后ST發生的臨床分析較少。一些小型的臨床研究結果顯示，第一代DES植入術后，ST的發生率約為2%[10-12]。本研究中，Firebird 2支架植入術后，ST的3年累積發生率僅為0.67%，明顯低于國內報道的第一代DES植入術后的ST發生率[13]，同時也低于國際大型臨床研究報道的大多數第二代DES植入術后的3年ST累積發生率[14-15]。這進一步說明了Firebird 2支架相較于第一代DES能夠有效降低PCI術后ST的發生率。然而，ST一旦發生，其臨床后果嚴重，病死率較高。一項大型臨床研究分析結果顯示，ST患者病死率高達40%～50%，大面積心肌梗死發生率為60%～70%，ST的發生也大大增加了患者住院費用[16]。因此，臨床醫師應高度重視支架植入術后ST的發生，并嚴格指導患者接受DAPT治療。

此外，ST的發生受多種臨床因素影響，如高血壓、糖尿病、支架貼壁不良[17]、支架過長或直徑過小，停用DAPT藥物或藥物抵抗等原因均可增加ST發生的風險，但由于本研究中ST發生例數較少，因此尚不能就ST形成的相關因素做出統計分析，這也是本研究的不足之處。因此，關于Firebird 2 支架植入術后ST發生的相關因素分析尚有待更大的臨床研究證實。

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[本文編輯]葉婷，賈澤軍

[收稿日期]2016-01-28[接受日期]2016-05-09

[基金項目]新疆維吾爾自治區自然科學基金(2015211C226). Supported by Natural Science Foundation of the Xinjiang Uygur Autonomous Region (2015211C226) .

[作者簡介]楊繼娥，碩士生. E-mail: 14211210012@fudan.edu.cn *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: zhang.feng@zs-hospital.sh.cn

[中圖分類號]R 815

[文獻標志碼]A

Clinical analysis of stent thrombosis after implantation of domestic cobalt-chromium drug-eluting stents

YANG Ji-e, ZUO Wu-xu, PAN Yue-yi, ZHANG Feng*, QIAN Ju-ying, GE Lei, ZHOU Jun, HUANG Dong, MA Jian-ying, YAO Kang, GE Jun-bo

Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai200032, China

[Abstract]Objective： To analyze the occurence and prognosis of stent thrombosis (ST) after implantation of the Firebird 2 cobalt-chromium drug-eluting stent (DES) so as to provide abundant clinical evidence for the wide application of domestic second-generation drug-eluting stents. Methods： This study retrospectively analyzed 5 084 DES patients on the Firebird 2 cobalt-chromium alloy platform during the 3-year follow-up in the large-scale, international, multicenter FOCUS registry. Three-year cumulative incidence of ST was reported. The clinical features of ST patients, duration of dual antiplatelet therapy (DAPT), and the treatment and as prognosis of ST were the main focuses of this study.Results： The 3-year cumulative incidence of ST was 0.67% (35 cases), including 8 cases of acute ST, 11 cases of subacute ST, 8 cases of late ST and 8 cases of very late ST. Among them, 28 patients of ST were recovered after re-intervention or thrombolysis, while 7 patients were died because of treatment failure. The mortality of ST patients was 20.6%. All ST patients were treated with DAPT for at least 12 months except for 3 patients who had stopped taking DAPT and 1 patient who took clopidegrel only. Conclusions： The 3-year follow-up FOCUS study shows that, the cumulative incidence of ST is less than 1% after DES implantation on the domestic second-generation Firebird 2 cobalt-chromium alloy platform, providing reliable safety evidence for the clinical application of Firebird 2 stents.

[Key Words]drug-eluting stent; stent thrombosis; dual antiplatelet therapy