術前中性粒細胞/淋巴細胞比值對術后胃癌患者預后的影響

張明輝， 徐光如* ， 徐金華， 朱紅星， 徐迎春

1.上海市浦東新區人民醫院腫瘤科，上海　201299 2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科，上海　200127

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·短篇論著·

術前中性粒細胞/淋巴細胞比值對術后胃癌患者預后的影響

張明輝1， 徐光如1*， 徐金華1， 朱紅星1， 徐迎春2

1.上海市浦東新區人民醫院腫瘤科，上海201299 2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科，上海200127

[摘要]目的： 探討胃癌患者術前中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)對術后預后的影響。方法： 術后病理確診胃癌患者根據術前NLR分為低NLR組(<2.8, n=165)和高NLR組(≥2.8, n=66)，比較兩組患者臨床病理因素和術后總生存期(overall survival, OS)及無病生存期(disease free survival, DFS)，分析預后影響因素。結果： 高NLR組淋巴結轉移數多、TNM分期晚、清蛋白低(P<0.05)。高NLR組1年、2年及5年OS低于低NLR組(75.8%、60.6%、48.5% vs 87.9%、77.6%、61.2%，P=0.039)；高NLR組中位DFS短于低NLR組(16個月vs 49個月，P=0.000)。Cox單因素分析顯示：高NLR、浸潤深度深、淋巴結轉移數多、TNM分期晚、年齡大、低清蛋白是影響OS及DFS的不良預后因素(P<0.05)；Cox多因素分析顯示：TNM分期是影響OS的獨立預后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是影響DFS的獨立預后因素(P=0.000，P=0.024)結論： 術前NLR是影響胃癌DFS的獨立預后因素，對OS的預后意義有待進一步探討。

[關鍵詞]胃癌；中性粒細胞/淋巴細胞比值；預后

世界范圍內胃癌發病率在全身惡性腫瘤中位列第5位，死亡率位列第3位[1]。我國是胃癌高發國家，我國胃癌發病率及病死率在全身腫瘤中均居第3位[2]，診斷時多屬中晚期。手術是胃癌的主要治療方式之一，術前準確評估對指導制定治療方案尤為重要，術前評估多以內鏡(電子胃鏡、超聲胃鏡)、影像學(CT、磁共振、PET/CT)等手段為主。我國胃癌高發區多處于地域相對封閉、經濟相對落后的農村，檢測手段及條件有限，故常規、方便、經濟的檢測指標來評估預后、指導治療尤為重要。

近年來，癌癥相關炎癥反應成為研究熱點。腫瘤微環境，尤其是炎癥反應在腫瘤的發生發展中發揮重要作用[3-4]。系統炎癥反應可以通過外周血C反應蛋白增高、一些細胞因子水平增高、低清蛋白血癥、增高的白細胞等反映出來。炎癥標志物已被應用于一些腫瘤的預后評分[5]。腫瘤的發生發展與機體免疫狀態相關，淋巴細胞是機體抗腫瘤免疫的主要效應細胞[6]。炎癥反應可導致機體免疫功能下降，淋巴細胞數量減少和功能缺陷。外周血增高的中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)被認為與很多腫瘤的不良預后相關[7]。因此，本研究回顧性分析231例經D2根治術治療的胃癌患者，探討術前NLR對患者術后OS及DFS的影響，為后續研究奠定基礎。

1資料與方法

1.1入選及排除標準入選標準：(1)經手術及術后病理證實的胃癌患者；(2)術前無免疫系統疾病、輸血、感染等導致血常規異常的情況；(3)術前未行放、化療。排除標準：(1)術后未進行正規治療；(2)圍手術期出現嚴重并發癥；(3)多發腫瘤；(4)失訪。

1.2一般資料收集2008年9月至2009年12月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科收治的經手術、術后病理確診胃癌患者231例，其中男152例(65.8%)，女79例(34.1%)，中位年齡63歲(23～89歲)。所有患者手術方式均為D2根治術。病理分型：管狀腺癌109例，低分化腺癌73例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌26例，未分化癌9例，鱗癌2例，腺鱗癌2例。根據AJCC第7版標準進行術后TNM分期。其中ⅠA期22例，ⅠB期39例，ⅡA期25例，ⅡB期27例，ⅢA期85例，ⅢB期23例，ⅢC期10例。

1.3患者分組及隨訪胃癌患者術前1周內檢測血常規，計算NLR。231例胃癌患者NLR均值為2.77±2.20。NLR分界值的確定：每個NLR使用Kaplan-Meier法截斷，從樣本本身出發，確定NLR=2.8為分界值，NLR<2.8為低NLR組，NLR≥2.8為高NLR組。隨訪：通過腫瘤科門診或住院定期復查、電話聯系、短信、電子郵件等方式隨訪，隨訪截止2014年12月，隨訪時間范圍3～75個月。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0統計軟件包進行分析，計數資料采用χ2檢驗，估計生存函數用Kaplan-Meier乘積極限法，采用Log rank檢驗方法比較兩組生存函數間的差別。應用Cox風險回歸模型進行單因素分析和多因素分析。檢驗水準(α)=0.05。

2結果

2.1胃癌患者術前NLR與臨床病理因素相關性分析結果(表1)表明：低NLR組患者165例(71.4%)，高NLR組(NLR≥2.8)患者66例(28.6%)。兩組患者的年齡、性別、腫瘤浸潤深度、血小板計數差異無統計學意義。兩組患者在淋巴結轉移、TNM分期及清蛋白水平方面差異有統計學意義(P<0.05)，高NLR組患者淋巴結轉移數多、TNM分期晚、清蛋白低。

表1　胃癌患者術前NLR與臨床病理因素相關性分析

2.2胃癌患者術前NLR與預后相關性分析結果(圖1)表明：全組病例231例，至隨訪截止日共有103例患者死亡，128例患者存活。術后復發、轉移149例，無病生存者82例。結果顯示，高NLR組1年、2年及5年OS分別為75.8%、60.6%、48.5%，低NLR組1年、2年及5年OS分別為87.9%、77.6%、61.2%，兩組差異有統計學意義(P=0.039)。高NLR組中位DFS 16個月，低NLR組中位DFS 49個月，兩組差異有統計學意義(P=0.000)。

圖1　高NLR組與低NLR組患者總生存期

2.3Cox回歸分析胃癌患者預后的影響因素Cox

單因素分析結果(表2、表3)顯示：高NLR、浸潤深度深、淋巴結轉移數多、TNM分期晚、年齡大、低清蛋白是影響患者OS及DFS的不良預后因素(P<0.05)。

根據COX單因素分析結果，將NLR、TNM分期、年齡、清蛋白引入COX多因素分析，結果(表2、表3)顯示：TNM分期是OS的獨立預后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是DFS的獨立預后因素(P=0.000，P=0.024)。

表2　影響胃癌患者總生存期(OS)的Cox單因素及多因素分析

表3　影響胃癌患者無病生存期(DFS)的Cox單因素及多因素分析

3討論

腫瘤的發生、發展機制復雜，Vichow于1863年首次提出癌癥與炎癥反應有關，此后很多研究相繼證實炎癥反應與腫瘤發病機制密切相關。腫瘤相關炎性細胞釋放細胞因子、酶類物質、炎性介質等造成血管通透性改變，導致氧化損傷、腫瘤微環境改變及DNA突變，從而促進癌癥細胞的增殖。在腫瘤微環境中，中性粒細胞和淋巴細胞是腫瘤基質的重要組成部分，外周血中性粒細胞及淋巴細胞與這些免疫系統細胞密切相關。一些研究表明，NLR可作為許多腫瘤，包括肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、胃食管癌等患者的預后判斷指標[8-10]。相比腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子，NLR較易獲得，更適合在臨床中應用。

根據既往研究，在不同腫瘤中NLR分界值不同，即使同一腫瘤NLR亦無統一分界值。一項大型Meta分析研究了40 599例患者，包括胰腺癌、腎癌、腸癌、胃食管癌、膽管癌、肝癌、非小細胞肺癌，應用Meta回歸分析來估計NLR對于總生存有意義的分界值，中位NLR分界值為4.0(1.9～7.2)[10]。接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者，以NLR=2.8為分界值，結果NLR是總生存的獨立預后因素[11]。Yamanaka等[12]對日本1 220例進展期胃癌患者中分析NLR的預后意義，全部患者中位NLR=2.58(0.63～12.7)，以NLR=2.5為分界值，結果顯示高NLR組總生存差。Shimada等[13]研究表明術前NLR是胃癌患者預后的獨立危險因素，該研究包含1 028個患者，以NLR=4或NLR=3為分界值作相關分析都有統計學意義，并對NLR的取值行分層分析，結果表明以NLR=4為分界值更有意義。因此，NLR分界值不同可能會得出不同的結論。本研究考慮腫瘤部位、生物學特征、樣本數量、樣本中不同分期患者所占比例不同，都會對NLR分界值的確定產生影響。從樣本本身出發，231例胃癌患者NLR均值為2.77±2.20，每個NLR使用Kaplan-Meier法截斷，最后確定NLR=2.8為分界值。

NLR對于胃癌的預后價值，國內外的研究大多以總生存為研究終點，對于NLR與無病生存期關系的研究較少，且結果不一致。Aldemir等[14]研究表明，對于接受手術及術后輔助化療的早期胃癌患者，NLR不是影響預后的因素，而對于進展期患者，NLR是影響預后的因素。Aliustaoglu等[15]研究結果顯示，局部晚期胃癌患者接受了根治切除術及術后輔助化療，術前NLR是影響總生存期和無病生存期的獨立預后因素。本研究結果表明，NLR是影響胃癌患者術后無病生存期的獨立危險因素，但不是總生存期的獨立危險因素，考慮可能與本研究樣本數量偏小、患者年齡偏大、TNM分期偏晚、合并多種疾病有關。既往對于晚期胃癌不考慮手術治療，而今提倡全面評估患者預后，以明確是否有必要行新輔助治療。術前高NLR者一般分期較晚，有較高的腫瘤復發風險，高NLR患者術后應遵循更加規律、嚴格定期的隨訪制度。NLR是一個容易獲得的有效的預后因素，在制定胃癌治療策略時有參考價值。

值得注意的是，在不同腫瘤中，即使同一腫瘤，NLR的分界值無統一標準，分界值不同可能得出不同的分析結果。目前關于NLR與腫瘤預后關系的研究大多數為回顧性研究，資料累積時未受到研究者的控制，記錄的完整性和真實性直接影響結果，使得NLR在臨床應用中受到限制。因此，仍需要大樣本多中心前瞻性隨機對照研究來證實NLR的預后意義。

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[本文編輯] 李子卓， 賈澤軍

[收稿日期]2015-10-25[接受日期]2016-03-15

[作者簡介]張明輝，碩士，主治醫師. E-mail: zhangminghui6666@163.com *通信作者(Corresponding author). Tel:021-58981990, E-mail: xuggrr@sina.com

[中圖分類號]R 735.2

[文獻標志碼]A

Prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio in patients with gastric cancer

ZHANG Ming-hui1, XU Guang-ru1*, XU Jin-hua1, ZHU Hong-xing1, XU Ying-chun2

1. Department of Medical Oncology, Shanghai Pudong New Area People’s Hospital, Shanghai201299, China 2. Department of Medical Oncology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai200127, China

[Abstract]Objective： To evaluate the prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) in patients with gastric cancer. Methods： 231 gastric cancer patients diagnosed with pathology after surgery were divided into low NLR group (<2.8, n=165) and high NLR group (≥2.8, n=66) according to preoperative NLR. The clinicopathological factors, postoperative OS and DFS were compared between two groups, and the prognostic factors were evaluated by COX univariate and multivariate analysis. Results： More lymph node metastasis, more advanced TNM stage and lower serum albumin level were observed in high NLR group (P<0.05). The 1-year, 2-year and 5-year OS of high NLR group were lower than that of low NLR group (75.8%, 60.6%, 48.5% vs 87.9%, 77.6%, 61.2%) (P=0.039). The median DFS of high NLR group was shorter than that of low NLR group (16 months vs 49 months) (P=0.000). In COX univariate analysis，NLR, tumor invasion, lymph node metastasis, TNM stage, age and serum albumin were associated with OS and DFS (P<0.05). In COX multivariate analysis, TNM staging was an independent prognostic indicator of OS(P=0.000)，TNM stage and NLR were independent prognostic indicators of DFS (P=0.000, P=0.024). Conclusions： NLR is an independent prognostic indicator of DFS in gastric cancer, and the prognostic significance of NLR for OS remains to be further explored.

[Key Words]gastric cancer; neutrophil-lymphocyte ratio; prognosis