全身麻醉藥與術后認知功能障礙關系的研究進展

孫　龍， 段宏偉

復旦大學附屬浦東醫院麻醉科，上海　201399

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·綜述·

全身麻醉藥與術后認知功能障礙關系的研究進展

孫龍， 段宏偉*

復旦大學附屬浦東醫院麻醉科，上海201399

[摘要]術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是手術和麻醉后出現的一種中樞神經系統并發癥，在老年患者中發病率較高。但是，POCD的確切機制目前仍不明確。近年來，越來越多的證據表明，全身麻醉藥物作為術后認知功能障礙的影響因素之一，可對老年患者的認知功能產生廣泛的影響。因此，對于麻醉藥物影響認知功能機制的探討，對麻醉醫師合理使用麻醉藥物有重要的指導意義。

[關鍵詞]術后認知功能障礙；全身麻醉藥；研究進展

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD ) 是指術前無精神性疾病的患者術中受多種因素的影響，術后出現中樞神經系統可逆性功能紊亂，包括記憶、學習、理解、注意等能力的下降甚至性格的改變。這種認知功能損害在術后數天至數周開始表現，且可持續較長時間。POCD可能的相關危險因素包括特殊手術、高齡、麻醉方式、術后疼痛、長期飲酒等[1]。近年來，麻醉藥物特別是全麻藥物對認知功能的影響越來越受到重視。本文對常見全麻藥物與POCD的關系及其可能的機制作一綜述。

1POCD的發生率和影響因素

國內外報道的POCD發病率不一，可能與不同研究中患者年齡、手術方式、腫瘤侵襲程度及POCD的診斷和評價標準等存在差異有關。研究[2]報道，冠狀動脈搭橋術后7 d和3個月POCD的發生率分別為37.6%和20.8%；Logistic回歸分析表明，高齡、術中血紅蛋白濃度下降和全身炎癥反應綜合征(SIRS)評分高是冠狀動脈搭橋術患者POCD的獨立危險因素。近期關于非冠狀動脈搭橋心臟手術的研究[3]顯示，年齡、七氟烷濃度、手術、麻醉、主動脈鉗閉、體外循環、復溫的時程與POCD有關，其中年齡、七氟烷濃度、主動脈鉗閉時程是POCD發生的獨立危險因素。一項關于POCD的國際性研究[4]發現，1 218例老年非心臟大手術患者術后7 d和3個月POCD的發生率分別為25.8%和9.9%；高齡、麻醉持續時間長、受教育程度低、二次手術、術后感染以及呼吸系統并發癥是術后早期認知功能障礙的危險因素，但只有高齡是術后長期認知功能障礙的重要危險因素。

2全麻藥物與POCD

2.1丙泊酚與POCD丙泊酚是臨床麻醉中較為常用的脂溶性靜脈麻醉藥， 主要通過增強γ-氨基丁酸(GABA)受體而發揮麻醉作用，具有持續輸注無蓄積、蘇醒迅速、術后惡心嘔吐發生率較低等優點。一項meta分析[5]發現，在非心臟手術后早期(3～7 d)，丙泊酚麻醉導致的POCD發生率低于吸入麻醉；但另有臨床試驗[6-7]表明，丙泊酚導致的早期POCD發生率高于吸入麻醉。一項前瞻性臨床研究[8]顯示，全麻過程中丙泊酚維持催眠狀態的劑量隨術前認知功能狀態的降低而減少，認為大腦膽堿能神經受損可導致認知功能衰退，并影響老年患者神經中樞對丙泊酚的敏感性。目前認為，丙泊酚可能通過GABAA受體、乙酰膽堿、5-羥色胺、突觸可塑性等影響POCD的發生。

2.3氯胺酮與POCD氯胺酮是目前唯一具有鎮靜、鎮痛的靜脈麻醉藥，且對呼吸、循環影響小，常應用于小兒麻醉及輔助麻醉。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸( N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受體的非競爭性拮抗劑，可通過多種機制影響學習和記憶功能。有關氯胺酮對認知功能影響的基礎研究較為多見。研究[11]發現，氯胺酮對酒精引起的小鼠記憶功能損害有協同作用，認為其可能通過抑制乙酰膽堿和5-羥色胺的功能發揮作用。Liu等[12]在大鼠的水迷宮實驗中發現，給予麻醉劑量氯胺酮的大鼠的記憶固化功能嚴重受損；Western 印跡發現，大鼠海馬中糖原合成酶3-β水平下降、β-連環蛋白水平升高，提示糖原合成酶3-β/β-連環蛋白信號通路可能參與記憶受損過程，而給予糖原合成酶3-β特異性拮抗劑SB216763后， 氯胺酮誘導的記憶損傷減輕，進一步證明了該結論。

2.4芬太尼、瑞芬太尼與POCD芬太尼和瑞芬太尼是常用的麻醉性短效鎮痛藥，通過激動μ型阿片受體起效，選擇性抑制興奮性沖動的傳遞，從而緩解或消除痛覺和伴隨的行為心理反應。新近研究[14]發現，瑞芬太尼能干擾大腦皮質的聯絡，進而導致認知功能的損害，且這種作用與其鎮痛作用無關。Silbert等[15]指出，小劑量芬太尼(10 μg/kg)與大劑量芬太尼(50 μg/kg)對心臟搭橋術后3個月及12個月認知功能的影響差異無統計學意義，但小劑量芬太尼增加了術后1周POCD的發生率，可能是因為大劑量的芬太尼可較強地緩解術中的應激反應。相比芬太尼，瑞芬太尼具有起效快、易清除、鎮痛效果更明顯的優點。研究[16]顯示，給予瑞芬太尼與芬太尼麻醉維持均不能避免老年患者POCD的發生，但給予瑞芬太尼麻醉維持的患者能在更短時間內恢復認知功能，術后意識、語言恢復更快，其可能的原因為瑞芬太尼較芬太尼作用時間短、消除快、代謝不受肝腎功能的影響。

2.5右美托咪定與POCD右美托咪定作為1種高度選擇性α2腎上腺受體激動劑，可用于輔助全麻，具有鎮靜、輔助鎮痛、抗焦慮的作用，很少引起呼吸抑制，且對認知功能有益。臨床已證實，右美托咪定相對其他鎮靜藥可降低譫妄的發生率，是老年危重患者較好的鎮靜選擇。關于右美托咪定與POCD關系的研究較多。最近研究[17]顯示，右美托咪定可明顯改善小鼠脾切除術后的認知功能；通過聚合酶鏈反應、Western 印跡及免疫組化分析發現，右美托咪定可降低POCD小鼠的海馬內炎癥因子白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及細胞凋亡相關因子caspase-3的水平，提示海馬內的炎癥反應與神經細胞的凋亡可促進POCD的發生，而選擇性α2腎上腺受體激動劑對此有保護作用。Zhang 等[18]的臨床研究發現，腹腔鏡下結直腸癌手術中，給予中劑量[0.5 μg/(kg·h)]和大劑量[(0.8 μg/(kg·h)]的右美托咪定較對照組和低劑量組[0.2 μg/(kg·h)]可明顯減少POCD的發生，提示右美托咪定的抗炎及腦保護功能呈劑量依賴性，右美托咪定到達一定的血藥濃度時，才能更好地發揮神經保護作用。另有研究[19]顯示，術中給予右美托咪定可以抑制術中應激反應、降低血皮質醇濃度，而血皮質醇濃度升高與POCD的發生密切相關，這可能是右美托咪定能夠預防POCD發生的機制之一。此外，右美托咪定還可通過抗神經細胞凋亡作用預防POCD的發生[20-21]。

2.6異氟烷、七氟烷與POCD異氟烷和七氟烷均為常用的吸入麻醉藥，且均能影響老年患者術后早期的認知功能。吸入麻醉藥對POCD的影響機制包括腦內β 淀粉樣蛋白(Aβ)積聚 、神經炎癥、 神經元內鈣失衡等。Lin 等[22]的實驗顯示，異氟烷可增加大鼠海馬區域IL-1β的表達，進而損傷海馬細胞，導致大鼠發生認知功能障礙。近期1項關于成年大鼠主動回避行為的研究[23]顯示，給予異氟烷麻醉后的大鼠出現明顯的空間記憶受損。基礎研究[24]發現，異氟烷麻醉可增加大鼠腦內β位點APP裂解酶(β-site APP cleavage enzyme，BACE )和Aβ的表達水平，而Aβ在阿爾茨海默病的發病機制中發揮重要作用。

關于七氟烷，有研究[25]表明，其與POCD的發生無關。研究[26]比較了安氟烷、異氟烷與七氟烷3種吸入麻醉藥對老年患者術后早期認知功能的影響，發現安氟醚與異氟醚可降低老年患者術后簡易精神狀態量表(MMSE)評分、增加S100β蛋白表達(腦損傷的早期診斷指標之一)，而七氟醚無這些影響。上述研究表明，七氟烷對術后認知功能的影響輕于異氟烷。Xu 等[27]指出，七氟烷可劑量相關性地改善體外循環過程中患者的認知功能損傷，有利于維持大腦的氧供需平衡。七氟烷對認知功能的影響還需進一步研究。

2.7其他依托咪酯和非甾體類抗炎藥等在全身麻醉中也較為常用，但其與POCD關系的研究相對較少。研究[28]顯示，注射依托咪酯后，老年大鼠海馬神經元不發生明顯凋亡，提示依托咪酯對老年大鼠認知功能無明顯影響。Kawano等[29]通過十二臂輻射迷宮實驗發現，非甾體抗炎藥酪洛芬通過抗炎和緩解疼痛，可抑制老年大鼠術后記憶缺失的發生發展。

3小結

POCD作為麻醉的常見并發癥，可導致康復延遲、住院時間延長、醫療費用增加及其他并發癥的發生，甚至增加術后死亡率。因此，POCD的防治具有重要意義，需要臨床醫師給予足夠的重視。由于神經退行性病變的發病周期長，臨床研究大部分是回顧性研究，因此尚需要更多的大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來揭示POCD的病因和發病機制。 在影響POCD的諸多因素中，全麻藥物不容忽視，需要麻醉醫師根據患者的實際情況謹慎合理地選擇藥物種類和劑量，防患于未然。

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[本文編輯]姬靜芳

[收稿日期]2015-12-13[接受日期]2016-04-18

[作者簡介]孫龍, 碩士生. E-mail: sun_long2@163.com *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-68035952, E-mail: duanhongwei120@126.com

[中圖分類號]R 614.2

[文獻標志碼]A

Research progress of the relationship between general anesthetics and postoperative cognitive dysfunction

SUN Long, DUAN Hong-wei*

Department of Anesthesiology, Pudong Hospital, Fudan University, Shanghai201399, China

[Abstract]Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a kind of central nervous system complication after operation and anesthesia, and the incidence rate is high in elderly patients. However, the exact mechanism of POCD remains unclear. In recent years, more and more evidence show that as one of the influencing factors of POCD, the general anesthetics may have a broad impact on cognitive function in elderly patients. The exploration of the influencing mechanism of anesthetics on POCD may have important guiding significance on the anesthesiologists’ rational use of drugs.

[Key Words]postoperative cognitive dysfunction; general anesthetics; research progress