基因1型慢性丙型肝炎代償期肝硬化患者抗病毒治療后的長期隨訪研究

張曹庚　項曉剛　劉柯慧　曹竹君　謝青　王暉

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·論著·

基因1型慢性丙型肝炎代償期肝硬化患者抗病毒治療后的長期隨訪研究

張曹庚項曉剛劉柯慧曹竹君謝青王暉

200025上海交通大學附屬瑞金醫院感染科

【摘要】目的探討基因1型慢性丙型肝炎代償期肝硬化抗病毒治療的長期療效。方法采用平行對照回顧性隊列研究，對基因1型慢性丙型肝炎代償期肝硬化患者予聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林(PR)治療，予以集落刺激因子對癥治療，5年長期隨訪并觀察其轉歸。評估療效、復發率，肝臟瞬時彈性超聲成像檢測肝臟硬度值(Stiffness值)，比較持續病毒學應答(SVR)組和非持續病毒學應答(NSVR)組的臨床事件(肝性腦病、腹水、消化道出血、肝癌或者死亡)發生。 結果54例基因1型慢性丙型肝炎代償期肝硬化患者接受了PR治療，獲得SVR的患者有35例。15例患者在第1次抗病毒治療后獲得SVR，9例、8例、2例、1例患者分別在第2、3、4、5次抗病毒治療后獲得SVR。僅有1例患者在獲得SVR 6周后出現復發。抗病毒治療期間，患者的肝硬度值得到不同程度的改善，SVR組治療后與基線值比較差異有統計學意義(P=0.0004)。結束治療后的長期隨訪發現，SVR組患者的肝硬度值有進一步下降的趨勢，并能保持在一個較低的水平。而NSVR組患者的肝硬度值沒有改善。在平均為60個月的隨訪中，NSVR組新增3例肝癌患者，SVR組則無人發生。兩組臨床事件發生頻率的差異有統計學意義[腹水：P=0.0168, RR=0.2353 (95%CI 0.039～1.422)，HCC：P=0.0391, RR=0.0000]。結論對于基因1型慢性丙肝代償期肝硬化使用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林能有效抑制病毒，應用集落刺激因子可提高患者治療依從性。既往治療失敗患者，多次治療及延長療程能提高SVR率。獲得SVR后的復發率低，能減少肝癌等臨床事件的發生，緩解肝硬化進展。

【關鍵詞】慢性丙型肝炎；肝硬化；聚乙二醇干擾素；長期隨訪

全球約有1.85億人感染HCV，每年約有35萬人因之死亡[1～3]。我國約有1000萬人感染HCV，慢性丙型肝炎(CHC)患者中基因1型約占56.8%[4]。肝纖維化進展的程度越高，對干擾素聯合利巴韋林(PR)治療方案的耐受性越差。雖然直接抗病毒藥物(DAA)對這類患者有較好療效，但在我國尚未上市。因此，針對這部分難治性患者目前還是需要依靠PR治療方案。至今，國外丙型肝炎肝硬化患者的持續病毒學應答(SVR)率仍僅為30%左右[5]。本研究探討國內基因1型(CHC)合并代償期肝硬化患者使用長效干擾素聯合利巴韋林的抗病毒療效和長期獲益情況。

資料和方法

一、研究對象

收集2008年1月至2013年12月在瑞金醫院感染科住院治療的基因1型CHC合并代償期肝硬化患者54例。納入標準：① 慢性丙型肝炎的診斷符合《丙型肝炎防治指南》[6]；② HCV基因分型為1a或1b型；③ 由腹部B超、肝臟瞬時彈性成像、CT或肝活組織檢查明確肝硬化的診斷；④ Child-Pugh評分為A級，無腹水、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、感染等并發癥；⑤ 無干擾素和利巴韋林應用禁忌證，治療前已被告知治療方案、藥物的不良反應等。

排除標準：① 合并甲、乙、丁、戊型肝炎或遺傳性、自身免疫性肝病；② HIV重疊感染(HIV抗體陽性)；③ 酒精性肝病；④ 精神或心理疾病；⑤ 伴隨有其他嚴重疾病者，如：心、腦、腎、肺部疾病的患者。

二、方法

(一)治療方案 聚乙二醇化干擾素α-2a 180 μg或135 μg，每周1次，皮下注射；利巴韋林900 mg/d，口服，療程為48周。若患者合并特殊情況或治療過程出現不良反應，則皮下注射集落刺激因子對癥治療。必要時調整給藥劑量，同時適當延長療程。

(二)療效判斷標準[6]① SVR：治療結束隨訪24周，血清HCV RNA定量小于最低檢測限；② 非持續病毒學應答(non-SVR，NSVR)：治療結束或終止治療時血清HCV RNA大于最低檢測限；治療結束或終止治療時小于最低檢測限，但停藥后血清HCV RNA定量檢測又大于最低檢測限的復發者；③ 生化學應答：ALT恢復正常。

(三)實驗室檢查 所有入選患者在抗病毒治療前查：丙型肝炎抗體、HCV基因型、血清HCV RNA、血常規、肝腎功能、AFP、血脂、甲狀腺功能、自身抗體。隨訪時間從入院第1次抗病毒治療開始，到最后一次隨訪時點結束。每次隨訪(治療4、8、12、24和36周，治療結束時及治療結束后每12周)均檢測：血清HCV RNA、血常規、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能、自身抗體、腹部B超或者CT掃描。部分患者接受肝臟瞬時彈性成像檢查，觀察Stiffness值變化。

三、 統計學處理

結果

一、研究對象的一般情況

54例患者完成治療和隨訪，根據其治療后的病毒學應答情況分為SVR組和NSVR組。

從開始治療起，所有病例的隨訪周期為(59.94±13.45)個月，SVR組和NSVR組分別為(55.92±13.80)個月和(56.00±13.10)個月，差異無統計學意義(P=0.9831)。但SVR組和NSVR組最后一次抗病毒治療的療程差異有統計學意義(66.14±17.28)周比(44.61±20.66)周，(P=0.0005)。

部分患者有數次抗病毒治療失敗的經歷。包括本次治療在內，經歷1次治療的患者有23例，2次14例，3次13例，4次3例，5次1例。各組患者基線特征見表1。

二、治療后病毒學應答及復發情況

經過抗病毒及對癥治療，共有35例患者獲得了SVR。僅有1例患者在獲得SVR的6周(停藥30周)后出現了復發。15例患者在第1次抗病毒治療后獲得SVR，9例、8例、2例、1例患者分別在第2、3、4、5次抗病毒治療后獲得SVR。

三、治療后的肝硬度變化情況

治療前，SVR組和NSVR組的肝臟Stiffness值分別為(18.98±11.71) kPa、(19.42±9.41) kPa，差異無統計學意義(P=0.3449)。治療后，SVR組的Stiffness值下降至(13.88±8.60) kPa，與基線比較，差異有統計學意義(P=0.0004)，而NSVR組的Stiffness值為(17.28±10.09) kPa，與較基線比較差異無統計學意義(P=0.2516)。

療程結束后，長期隨訪了25例患者的肝硬度變化，發現SVR組患者的Stiffness值沒有上升，11/14例有持續性改善，并能保持在一個較低的水平(圖1)。而NSVR組中，有6/11例患者的肝硬度值在結束治療后的長期隨訪中出現進行性升高。其中3例患者最終發展為肝癌。

四、臨床事件的發生情況

隨訪中，有8例患者至少出現1項臨床事件(如：肝性腦病、腹水、消化道出血、肝癌或死亡)。SVR組僅有1例(2.86%)患者出現腹水，無肝性腦病、消化道出血、肝癌和死亡等臨床事件發生。而NSVR組臨床事件的發生情況如下：腹水5例(26.32%)，消化道出血1例(5.26%)，肝性腦病1例(5.26%)，肝癌3例(15.79%)，死亡1例(5.26%)。兩組的腹水和肝癌發生率的差異有統計學差異(P均<0.05)。兩組間在腹水和肝癌這兩項有顯著性差異。NSVR組中有1例患者因肝癌治療無效而死亡。

表1　患者的基線特征(±s)

圖1　肝硬度的長期隨訪

行Log-rank 檢驗，發現SVR組與NSVR組肝細胞癌發生率的差異有統計學意義(Hazard Ratio=0.0525，95%CI：0.0048～0.5730，P=0.0157)(圖2)。

圖2　長期隨訪肝細胞癌的發生率

為明確導致肝細胞癌發生的影響因素，采用Fisher確切概率檢驗進一步統計分析。結果提示非持續性病毒學應答是肝細胞癌發生的影響因素(P=0.0166)。

討論

肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因。2012年亞太肝病學會共識指出，慢性丙型肝炎一旦進展為肝硬化，肝功能失代償的年發生率約為3%～4%，肝細胞癌的年發生率為1.4%～6.9%。因此進展性肝纖維化甚至肝硬化的患者需要盡快進行規范的抗病毒治療。

越來越多的證據表明，慢性丙型肝炎合并肝硬化的患者將從抗病毒治療中獲益[7,8]。國外研究[9，10]證實，對于基因1型代償期肝硬化患者的治療難度最大，使用長效干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療的SVR率不到47%。本研究使用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療丙型肝炎代償期肝硬化患者，最終只有2例患者因不能承受不良反應而提前結束治療，另1例因為患乳腺癌必須先行手術而提前結束治療。患者整體的治療依從性較好。54例患者中共有35例在治療后獲得SVR，高于相關報道[9，10]。因此，對于基因1型慢性丙型肝炎合并代償期肝硬化的患者，抗病毒治療方案可能還是以長效干擾素聯合利巴韋林為首選，輔以集落刺激因子對癥治療，這樣能有效地提高病毒學應答率。

研究中有部分患者曾有過數次抗病毒治療失敗的經歷。給予長效干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，并適當延長療程后，15例患者在第1次抗病毒治療后獲得了SVR。9例、8例、2例、1例患者分別在第2、3、4、5次抗病毒治療后獲得SVR。因此，對于既往抗病毒治療失敗的患者，給予多次抗病毒治療、使用長效干擾素或延長療程是提高SVR率有效方法。

在長期隨訪中發現，獲得SVR的患者遠期復發率低，僅有1例患者在獲得SVR的6周后出現了復發，與國外報道一致[11]。獲得SVR的患者沒有嚴重的臨床不良事件，肝功能失代償和肝癌在未獲SVR的患者中發生的比例較高，肝癌的發生與是否獲得SVR有密切關系。

長期隨訪中NSVR組有1例患者因肝細胞癌治療無效而死亡，而SVR組無死亡病例。最近有國外研究報道，慢性HCV感染者抗病毒治療獲得SVR后可使全因死亡率顯著降低[12]。這提示對于CHC患者應積極抗病毒治療，以期提高SVR，改善預后。

本研究還顯示，抗病毒治療期間患者的肝硬度指標均有不同程度的改善。獲得SVR患者的肝硬度值下降顯著。在抗病毒治療結束后的長期隨訪中發現，SVR組患者的肝硬度值有持續下降的趨勢，并能保持在一個較低的水平。而NSVR組患者的肝硬度值無改善，甚至進行性升高，而這其中就包含了3例最終發生肝細胞癌的患者。有報道證實瞬時彈性測量的肝硬度值>24 kPa的慢性肝炎患者更易發生HCC[13]。也有研究進一步證實肝硬度值與肝硬化失代償、肝癌的發生密切相關[14]。

綜上所述，丙型肝炎代償期肝硬化患者使用長效干擾素聯合利巴韋林能有效抑制病毒，對于既往治療失敗的患者，再次治療及延長療程能提高SVR率，減少復發。獲得SVR后能減少肝癌等臨床事件的發生，改善預后。抗病毒治療能緩解肝硬化的進展。

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(本文編輯：錢燕)

基金項目：國家自然科學基金(81570560)；十二五重大專項資助項目(2012ZX10005004-002)；上海市科學技術委員會科技支撐項目(13401902903)；上海市衛生計劃委員會重點項目(20134004)；國家臨床重點專科建設項目(感染病學)

通信作者：王暉，Email：wanghuirj@163.com

Corresponding author：WANG Hui，Email：wanghuirj@163.com

(收稿日期：2016-04-14)

Long-term follow-up study of genotype 1 patients with HCV-related compensated cirrhosis treated with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin

ZHANGCao-geng，XIANGXiao-gang，LIUKe-hui，CAOZhu-jun，XIEQing，WANGHui.

DepartmentofInfectiousDiseases，RuijingHospital，AffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200025，China

【Abstract】Objective To investigate the effect and clinical outcomes on combination treatment of pegylated interferon alpha-2a and ribavirin (PR) for hepatitis C virus (HCV) genotype 1 patients with compensated cirrhosis. Methods In our parallel retrospective cohort study, HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis received PR therapy and symptomatic treatment with colony-stimulating factors (CSF). And the patients undertook a long-term follow-up for 5 years. The efficacy and recurrence rate of antiviral therapy were evaluated. Transient elastography (TE) was used in liver stiffness measurement (LSM). The occurrences of clinical events, including hepatic encephalopathy, ascites, gastrointestinal bleeding, hepatocellular carcinoma (HCC) and death, was compared between sustained virological response (SVR) group and non-sustained virological response (NSVR) group. Results Fifty-four HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis completed the PR therapy, and 34 (64.81%) achieved SVR. Fourteen among 23 patients(65.22%) achieved SVR after the first antiviral therapy, so did 9/14 (64.29%) patients after the second, 8/13 (76.92%) after the third, 2/3 (66.67%) after the forth and 1/1 (100%) after the fifth. Only one case relapsed at 6 weeks after achievement of SVR. During the antiviral treatment period, LSM improved to varying degrees, which showed a significant statistical difference in SVR groups (P=0.0004). During the long-term follow-up, the LSM of SVR group showed a further decline and kept at a low level. However, there was no improvement of LSM in NSVR group. During the follow-up for 60 months on average, there were 3 cases developing HCC in NSVR group, while 0 in SVR group. Incidence of clinical events, such as ascites [P=0.0168, RR=0.2353 (95%CI 0.0390-1.422)] and HCC [P=0.0391, RR=0.0000], between the two groups showed significant difference. Conclusion PR therapy can effectively restrain virus replication for HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis. Combination therapy with CSF can improve treatment compliance. Patients who failed in the previous treatments can acquire SVR via repeated or extended course of PR treatments. Acquisition of SVR can decrease recurrence rate and occurrence of clinical events, and improve progression of cirrhosis.

【Key words】Chronic hepatitis C；HCV-related cirrhosis；Pegylated interferon alpha；Long-term follow-up