用療效讓中藥走向世界

肇暉

劉平，醫學博士。現任上海市中醫藥研究院研究員，上海中醫藥大學教授，上海高校中醫內科學E-研究院首席研究員，肝腎疾病病證教育部重點實驗室主任。現兼任中國中西醫結合學會常務理事，肝病專業委員會主任委員。曾任上海市中醫藥研究院肝病研究所所長，上海中醫藥大學副校長，上海市中醫藥研究院副院長。獲國家科技進步二等獎1項，上海市科技進步獎一等獎、中國中西醫結合學會科技獎一等獎各1項，省部級科技獎二等獎16項。獲得國家發明專利8項，美國發明專利2項。發表論文279篇，SCI收錄45篇，論文被他引1 300余次。主編《現代中醫肝臟病學》等專著4部。主持制定了我國第一部《肝纖維化中西醫結合診療指南》。1991年獲國務院頒發的科學技術突出貢獻證書并享受政府特殊津貼；獲國家教委、國務院學位委員會頒發的“做出突出貢獻的中國博士學位獲得者”；1993年獲國家衛生部、國家中醫藥管理局、中國人民解放軍總后勤部衛生部頒發的“全國中青年醫學科技之星”；1997、2003年先后兩度入選國家人事部“百千萬”人才工程計劃；1998年獲國家教育部“全國優秀教師”和中國中西醫結合學會“中國中西醫結合先進中青年科技工作者”稱號；2008年獲衛生部頒發的“衛生部有突出貢獻中青年專家”及上海市科技創業領軍人物等榮譽稱號。2011年入選上海市名中醫。

2007年3月21日晚，中央電視臺“新聞聯播”節目中，報道了上海中醫藥大學劉平教授為首的科研團隊，在中醫藥治療肝纖維化、肝硬化方面的科研成果及臨床應用進展。一項中醫藥的科技創新成果，在中央電視臺的新聞聯播節目中被較長時間報道，這種情況在以往很少見到，項目的重大意義可見一斑。正如該項目在參選國家科技進步獎時，專家們的推薦意見所述：技術水平國際先進，國內領先；“正虛血瘀”的理論假說豐富了中醫理論；突破了慢性肝病久治不愈的瓶頸，推動了慢性肝病臨床治療領域觀念的更新。

2013年11月，一條振奮人心的消息從大洋彼岸傳來——扶正化瘀制劑在美國圓滿完成了Ⅱ期臨床試驗，創下了諸多世界“第一”。第一個在美國完成Ⅱ期臨床試驗的治療肝病的中成藥；第一個挑戰高治療難度——選取西藥治療失敗的難治性病人進行國外臨床研究的成功樣板；第一個開創了在美國Ⅱ期臨床試驗中使用“硬終點”（肝活檢）檢驗療效的先河；第一個亮相國際最高水平醫學盛會（美國肝病年會），向世界專家展示創新成果的中成藥代表。

“扶正化瘀”另辟蹊徑

我國是一個肝病發生率很高的國家，僅乙肝表面抗原攜帶者的數量就高達9 300萬人，而其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬。一個人只要患有慢性肝病，就會伴有肝纖維化。20世紀70年代末，國際肝病學界已經基本明確，各種原因導致的肝纖維化是慢性肝病發展到肝硬化的必經病理階段，肝硬化是導致疾病人群死亡的重要原因之一，阻止或逆轉肝纖維化是防治慢性肝病的重要環節。

追溯一下歷史，上海中醫藥大學關于中醫藥治療肝纖維化的研究，最早始于20世紀50、60年代防治晚期血吸蟲病。牽頭的是著名中醫學家、上海中醫學院第三任院長王玉潤教授。當時血吸蟲病造成“千村薜荔人遺矢、萬戶蕭疏鬼唱歌”的凄慘景象，為消滅血吸蟲病這個“瘟神”，中共中央成立南方13省市防治血吸蟲病領導小組，王玉潤教授是科研組副組長兼中醫組組長。當時他們深入洞庭湖、鄱陽湖地區等血吸蟲病嚴重流行區邊調查、邊治療、邊研究，王玉潤教授在多年研究中認識到，血吸蟲病肝纖維化的病機是“瘀血阻于肝絡”。“瘀血”就是肝臟內過多沉積的膠原纖維等細胞外基質。進而篩選出以桃仁、紅花、川芎、當歸等藥物組成的中醫方劑，以該方為主結合辨證論治，臨床治療晚期血吸蟲病患者取得了良好療效。在此基礎上，將有效方“桃紅飲”進行拆方實驗研究，發現抑制肝纖維化的療效主要來自桃仁。其后，研究組分別對桃仁的不同藥用部位進行篩選（桃仁霜、桃仁油等），確定桃仁的水提物是治療肝纖維化的活性成分。臨床觀察發現，血吸蟲病肝纖維化患者接受桃仁提取物治療3個月后，客觀檢查指標明顯改善，如腫大的肝脾縮小、肝血流量增加。

如何將研究深入下去？這是擺在新一代研究者面前的任務，劉平教授等在前輩專家的指導下，確定了“辨證”與“求證”緊密結合的總體思路，通過分析既往的研究結果發現，桃仁提取物對肝纖維化雖有一定的針對性，但對病人的主要臨床表現如乏力等癥狀的改善卻并不明顯，與安慰劑對照組并無明顯差異。

這種狀況如何解決？每當遇到難題，劉平教授和他的同事們就從中醫典籍中找靈感、找啟示，他們結合古代文獻中有“壯人無積、虛人則有之”，“積之所成，正氣不足而后邪氣居之”的記載，結合已有的研究資料，認為血瘀是肝纖維化的基本病機，但正氣虛損是病機的另一方面，即“血瘀阻絡為肝纖維化的基本病理因素，而正氣虧虛是肝纖維化形成與發展的內在條件。”虛可致瘀，瘀可致虛，從而創造性地提出“正虛血瘀”是肝纖維化的中醫基本病機的理論假說，擬定“扶正補虛、活血化瘀”為治療大法。第一階段關于桃仁提取物的研究表明，“化瘀”己經有一定的基礎。“補虛”是個新課題，選用什么樣的補虛中藥是個很關鍵的問題。

劉平和同事們再次在中醫古籍中尋覓寶藏，他們在《重慶堂隨筆》中發現一條有價值的線索，冬蟲夏草能治療“臌脹”（肝硬化腹水），是中醫補虛損、益精氣的良藥。但難題在于該藥價格昂貴、資源緊張。能不能用蟲草菌絲來代替呢？課題組成員先自身進行人體試驗，由于當時實驗條件簡陋，以致4名研究者發生急性中毒，被送往醫院搶救，科研人員的嚴謹作風和奉獻精神令人動容，使人欽敬！

其后，經過反復的動物毒性試驗，確立了藥物用法用量和來源。通過家兔血吸蟲病肝纖維化的治療實驗，初步證實桃仁提取物和蟲草菌絲合用的扶正化瘀法抗肝纖維化的療效，優于其他任何單味中藥。隨后開展隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，證實該法對治療血吸蟲病肝纖維化、治療早期肝炎后肝硬化均有較好的療效。由此奠定了扶正化瘀法抗肝纖維化研究的基礎。1989年著名中醫學家鄧鐵濤教授撰文指出：此項研究成果為治療肝硬化開辟了新途徑。

跨越文化障礙

“中藥國際化”口號喊了多年，但大多數中藥還一直在家門口徘徊，能夠走出國門并被接受的鳳毛麟角。目前中醫藥在世界上生存現狀可分三類：一是融入，在中國、韓國、越南等國家，傳統醫藥和西藥均受到政府支持，大眾認可；二是立法，澳大利亞、德國等國家的部分省（州）出臺法規，保護中醫中藥的合法地位；三是放任，既非合法也非不合法，比如希臘、瑞典等國規定，只要不出醫療事故，就不會受到干涉。中醫藥雖然傳播到世界160多個國家和地區，但普遍難以打入國際醫藥的主流市場，大部分只能在華人圈子里使用。即使在中醫藥有合法身份的國家，中醫藥還普遍屬于替代醫療，不能與西醫藥平起平坐。而中藥真正地走向國際，是指中藥以處方藥的身份走出去，而不是以保健食品的身份走出去，需要進入對方的主流醫療體系，但現在我們距離這個要求還很遠。

中醫藥難以被世界接受，一個主要的原因是理論不對接。西醫強調因果關系，中醫強調相互關系。中醫很像現在流行的“大數據”的分析處理思路，望聞問切，全方位觀察病人，注重個性化治療。幾千年的臨床經驗，涉及更龐雜的數據，難以追求十分精準，但綜合起來有實際效果。中醫以臨床實踐為基礎，形成了辨證論治個體化治療的體系。陰陽、虛實，這些現代人很難說清的中醫概念，盡管從生物醫學角度還很難回答“為什么”，但是借助大數據的理念與技術方法，可以從調節人體健康狀態的角度回答“是什么”和“怎么治療”。大數據的意義是指導人們該怎么做，而不是限制人來思考為什么會這樣，當然，思考為什么會這樣的那部分人也是必需的。

了解了西醫和中醫難以調節的溝通障礙后，劉平教授沒有害怕畏縮，而是大膽探索，不在理論機制上過分糾結，而是選擇以“療效”作為共識的標準，在西醫治療的盲區，用臨床科學數據說話，證明中藥復方的特有療效。

破冰中藥國際化

扶正化瘀膠囊（片）自2002年在中國上市起，便被廣泛用于臨床并證實對肝纖維化治療明確有效。迄今為止，扶正化瘀膠囊（片）已獲得17項國內外專利，包括5項國際專利。

2006年扶正化瘀片通過美國FDA審批，免Ⅰ期臨床、直接獲批進入抗慢性丙型肝炎肝纖維化的美國Ⅱ期臨床研究。該研究為隨機、雙盲、空白安慰劑平行對照、多中心研究，以肝穿刺病理活檢為金標準，在患者治療前后進行2次肝穿刺活檢，以肝組織學為主評價藥物抗肝纖維化的療效，并結合肝纖維化血清學標志物、肝功能、生活質量等進行綜合療效與安全性評價。共在美國加州大學戴維斯醫學院、貝勒醫學院等9個中心進行，結果共篩選249例，符合條件的入組患者118例，共81例（試驗組38例，對照組43例）完成48周治療前后肝活檢。研究顯示，在治療中重度美國丙肝后肝纖維化患者中，扶正化瘀片有良好的安全、耐受及穩定性和改善肝纖維化效果，可以開展進一步研究。在此基礎上，該研究即將進入美國Ⅲ期臨床試驗。

40多年的循證之路充滿了挑戰，但正是深入的基礎研究與世界級的臨床科學實踐奠定了扶正化瘀膠囊（片）現代中藥典范地位。西方醫學界尚無經臨床研究證明確實有效的抗肝纖維化西藥，但劉平教授帶領的研究團隊發現肝纖維化是可逆轉的。肝纖維化的病理機制復雜，牽涉諸多病理環節。西藥為單一化合物制成，只能作用于肝纖維化形成的某一環節，即單靶點的研究模式在抗肝纖維化治療藥物的研發中遇到困難。而中藥在抗纖維化方面則發揮了其優勢，因其入血成分的多樣性，可以多途徑、多靶點對肝纖維化形成中的諸多環節發揮作用。扶正化瘀片美國Ⅱ期臨床研究的順利完成，有望打破西方醫學界至今無抗肝纖維化藥物的窘境，給肝纖維化治療帶來突破和希望。有望使扶正化瘀片成為在國際主流醫藥市場上市的中成藥，成為中藥現代化、國際化、標準化的成功范例。