經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)中的極性反轉(zhuǎn)

呂　萍　　王彥廣

（浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州310027）

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·知識介紹·

經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)中的極性反轉(zhuǎn)

呂萍*王彥廣*

（浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州310027）

摘要：極性反轉(zhuǎn)是有機(jī)化學(xué)中的一個(gè)基本概念，是有機(jī)合成中C―C鍵形成的有效方法。本文結(jié)合近期文獻(xiàn)總結(jié)了極性反轉(zhuǎn)的基本類型，并討論了相關(guān)機(jī)理，以供基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教學(xué)之參考。

關(guān)鍵詞：極性反轉(zhuǎn)；C―C鍵形成；有機(jī)合成

極性反轉(zhuǎn)（umpolung或polar inversion）在有機(jī)合成中起著重要的作用。眾所周知，在離子型反應(yīng)中，C―C鍵形成是電子由富電子物種流向缺電子物種，當(dāng)兩個(gè)物種均是富電子性的、或均是缺電子性的時(shí)候，只有改變其中一個(gè)物種的電性，才能成鍵。當(dāng)物種的電性發(fā)生根本上的改變，由富電子變成缺電子，或由缺電子變成富電子時(shí)，我們稱該物種發(fā)生了極性反轉(zhuǎn)。下面按照經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)中極性反轉(zhuǎn)的類型進(jìn)行介紹。

1　金屬促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

1.1格氏試劑形成

格氏試劑由法國科學(xué)家Grignard在1900年發(fā)現(xiàn)，利用格氏試劑和碳親電試劑（如羰基化合物、亞胺等）反應(yīng)能直接形成多種C―C鍵。由于格氏試劑制備容易，格氏反應(yīng)適用性廣，Grignard在1912年獲Nobel化學(xué)獎。在格氏試劑形成過程中，金屬鎂失電子，鹵代烴得電子，最后生成格氏試劑，中心碳原子由缺電性變成富電性，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)。產(chǎn)生的碳負(fù)離子可以和多種碳親電試劑結(jié)合，構(gòu)筑形形色色的C―C鍵（圖1）。

1.2Reformasky反應(yīng)

事實(shí)上，Reformasky早在1887年就發(fā)現(xiàn)，在金屬鋅誘導(dǎo)下α-碘代乙酸乙酯能和丙酮發(fā)生反應(yīng)生成β-羥基酯。α-碘代乙酸乙酯從金屬鋅得電子形成烯醇鋅鹽，中心碳原子由原來的缺電性碳變成富電性碳，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)成親核試劑，親核進(jìn)攻羰基化合物而形成C―C鍵（圖2）。

圖1　格氏試劑形成及反應(yīng)

圖2Reformasky反應(yīng)

2　堿促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

2.1通過硫縮醛的極性反轉(zhuǎn)

醛和二硫醇在酸催化下脫水生成硫縮醛后，受到兩個(gè)硫原子誘導(dǎo)吸電子的影響，原料中醛氫的酸性增加［1］，在堿的作用下發(fā)生脫質(zhì)子而生成碳負(fù)離子。原料中的醛基碳由缺電性變成碳負(fù)離子，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)成親核試劑，可以親核進(jìn)攻多種碳親電底物而形成C―C鍵（圖3）。

圖3　通過硫縮醛極性反轉(zhuǎn)原理

一個(gè)將這種極性反轉(zhuǎn)策略發(fā)揮得淋漓盡致的例子是圖4中化合物1的合成。化合物1的合成涉及4次極性反轉(zhuǎn)，分別如圖4中的a、b、c和d所示［2］，反應(yīng)過程涉及堿性條件（六甲基磷酰三胺（HMPA））下三甲基硅基（TMS）的遷移。

2.2通過亞胺的極性反轉(zhuǎn)

胺交換反應(yīng)（transamination）在生物化學(xué)中占有非常重要的地位，它使氨基酸降解，脫去氮（圖5）。

胺交換通過亞胺A和亞胺B中間體進(jìn)行，關(guān)鍵是原料氨基酸中有α-H。如果亞胺轉(zhuǎn)化發(fā)生在堿性條件下（圖6），那么原有羰基碳的極性就可以發(fā)生反轉(zhuǎn)，由原來的缺電性變成富電性，從而和缺電性碳原子形成新的C―C鍵。如果所用的相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）是手性的，產(chǎn)物不僅具有非對映選擇性，而且具有對映選擇性［3，4］。

3　有機(jī)小分子促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

3.1安息香縮合

兩分子醛在氰根陰離子作用下生成α-羥基羰基化合物，稱為安息香縮合。反應(yīng)過程中，氰基的吸電子性使醛基碳的極性反轉(zhuǎn)成為可能。圖7中，中間體A中的氫受到氰基吸電子性的影響具有一定的酸性［1］，分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成中間體B，醛基碳發(fā)生極性反轉(zhuǎn)。隨后的親核進(jìn)攻生成新的C―C鍵，得到α-羥基羰基化合物。

圖4　通過硫縮醛極性反轉(zhuǎn)實(shí)例

圖5胺交換反應(yīng)

圖6　通過亞胺的極性反轉(zhuǎn)

圖7　氰根陰離子催化的安息香縮合

3.2三苯基膦促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

三苯基膦作為有機(jī)小分子催化劑在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用，它能使底物中碳原子發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，從而改變反應(yīng)發(fā)生的方向。Trost和Li［5］報(bào)道了丙炔酰胺和活潑亞甲基的反應(yīng)，如果沒有三苯基膦的參與，反應(yīng)按照正常的Michael加成進(jìn)行，C―C鍵的形成發(fā)生在丙炔酰胺的β-位；如果三苯基膦作為催化劑介入了反應(yīng)，C―C鍵的形成就發(fā)生在丙炔酰胺的γ-位。這是由于三苯基膦優(yōu)先于活潑亞甲基進(jìn)攻了Micheal受體，發(fā)生了P-Michael加成，隨后發(fā)生的一系列質(zhì)子轉(zhuǎn)移（P.T.）使得γ-位的碳原子發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，最后在γ-位發(fā)生了反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物（T.M.）（圖8）。

圖8　三苯基膦促進(jìn)的極性翻轉(zhuǎn)——分子間捕獲

如果分子內(nèi)含有親核性基團(tuán)，分子內(nèi)的親核進(jìn)攻將更容易發(fā)生。最近，Li等［6］報(bào)道了如圖9所示的反應(yīng)，成環(huán)的大小取決于底物中酯基的個(gè)數(shù)。

三苯基膦首先親核進(jìn)攻丙炔酰胺發(fā)生P-Michael加成，繼而質(zhì)子轉(zhuǎn)移得極性反轉(zhuǎn)中間體A，隨后的親核加成可以有兩種取向。當(dāng)只有一個(gè)酯基時(shí)，以生成Yilde中間體B為主，得到四元環(huán)產(chǎn)物（圖10）。當(dāng)有兩個(gè)酯基存在時(shí)，成四元環(huán)的位阻增大，以發(fā)生Michael加成為主，得到五元環(huán)產(chǎn)物。

圖9　三苯基膦促進(jìn)的極性翻轉(zhuǎn)——分子內(nèi)捕獲

圖10　環(huán)丁酰胺形成機(jī)理

三苯基膦還能活化聯(lián)烯酸酯的C（β?）―H鍵，如圖11所示，聯(lián)烯酸酯可以在溫和條件下和多種親核試劑（醇、胺等）反應(yīng)得到官能團(tuán)化的丙烯酸酯［7］。三苯基膦首先對聯(lián)烯酸酯發(fā)生P-Michael加成，通過一系列質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到中間體C，隨后的O-Michael或N-Michael加成可以得到多種官能團(tuán)化的丙烯酸酯。

圖11　三苯基膦和聯(lián)烯酸酯的反應(yīng)

3.3NHC催化的反應(yīng)

氮雜卡賓（NHC）也能使醛基碳發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，一個(gè)經(jīng)典的例子就是用NHC代替氰根陰離子催化安息香縮合反應(yīng)。如圖12所示，反應(yīng)過程中生成關(guān)鍵中間體B，受到兩個(gè)氮原子共軛給電子的影響，如其共振式C和D所示，醛基碳帶有部分負(fù)電荷，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)而具有親核性。進(jìn)一步的親核進(jìn)攻生成C―C鍵，得到α-羥基羰基化合物。

圖12NHC催化的安息香縮合

不僅醛碳可以發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，酮碳也可以發(fā)生極性反轉(zhuǎn)。Wang和Radosevich［8］報(bào)道三（二甲胺基）磷（P（NMe2）3）可以和α-酮酸酯發(fā)生formal（4+1）反應(yīng)得到五元環(huán)中間體A，開環(huán)后得極性反轉(zhuǎn)中間體B，繼而發(fā)生飽和碳原子親核取代和消除，立體選擇性地得到（Z）-α，β-不飽和酯（圖13）。

如果和NHC反應(yīng)的是α，β-不飽和醛，β-位碳原子將獲得質(zhì)子，生成咪唑鹽取代的烯醇負(fù)離子，具有親核性。如圖14所示的底物分子是一個(gè)雙Michael受體，在NHC的作用下得到二氫茚衍生物［9］。通過NHC對醛的親核加成和質(zhì)子轉(zhuǎn)移，得到關(guān)鍵中間體B，分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的烯醇負(fù)離子C具有強(qiáng)親核性，繼而發(fā)生分子內(nèi)Michael加成，得到二氫茚衍生物（圖15）。

如果體系中有外加的氧化劑（如：醌）和親核試劑（如：活潑亞甲基），在氧化劑的作用下，圖15中的關(guān)鍵中間體B被氧化成咪唑鹽取代的α，β-不飽和羰基化合物中間體E。雖然E的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和原料一樣，都是雙Michael受體，但由于咪唑鹽強(qiáng)吸電子的存在，導(dǎo)致它非?；顫?，優(yōu)先受到外加親核試劑的進(jìn)攻而發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，生成δ-內(nèi)酯產(chǎn)物［10］（圖16）。

圖14 雙Michael受體和NHC的反應(yīng)

圖15　二氫茚衍生物形成機(jī)理

圖16　δ-內(nèi)酯形成機(jī)理

NHC不僅能和羰基作用，而且能和吸電子基取代的苯乙烯作用，使苯乙烯的極性發(fā)生反轉(zhuǎn)［11］（圖17）。

圖17NHC促進(jìn)的苯乙烯極性反轉(zhuǎn)

4　氧化還原促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

極性反轉(zhuǎn)可以通過氧化還原來實(shí)現(xiàn)。事實(shí)上，上述的格氏試劑形成就是一個(gè)氧化還原的例子（圖18）。

圖18　氧化還原促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

4.1電化學(xué)氧化促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

用電化學(xué)氧化鄰二苯酚可以得到鄰苯醌，富電性的環(huán)變成了缺電子性環(huán)，稱為“芳環(huán)極性反轉(zhuǎn)”（aromatic ring umpolung），極性反轉(zhuǎn)后的環(huán)可以作為Michael受體。如果體系中有苯甲酰乙腈存在，通過Michael加成等串聯(lián)將得到3-氰基苯并呋喃衍生物，可用于抗丙肝藥物的合成［12］。該反應(yīng)的特點(diǎn)是環(huán)境友好，整個(gè)過程共丟4個(gè)電子和4個(gè)質(zhì)子，有利于清潔生產(chǎn)（圖19）。

圖19　電化學(xué)促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

4.2氧化劑促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

分子碘可以作為氧化劑使底物的極性發(fā)生反轉(zhuǎn)。如圖20所示的反應(yīng)［13］，要將富電性氮和富電性碳（α，β-不飽和羰基化合物的α-位）結(jié)合在一起成C―N鍵，其中一個(gè)的極性必須反轉(zhuǎn)。

高碘化合物作為氧化劑也能使芳環(huán)極性反轉(zhuǎn)。如圖21所示，在醋酸碘苯作用下，富電性的環(huán)氧化成缺電子性的環(huán)，從而可以接受呋喃的親核進(jìn)攻而稠環(huán)。如圖21所示的反應(yīng)，由于間乙基苯酚中有兩個(gè)羥基鄰位的氫，稠環(huán)時(shí)沒有區(qū)域選擇性（產(chǎn)物2:產(chǎn)物3=1:1.3）［14］。如果將其中一個(gè)鄰位氫用TMS取代，繼而進(jìn)行并環(huán)，將極大提高產(chǎn)物2的產(chǎn)率和純度。

圖20　分子碘促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

圖21　高碘化合物促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

有很多利用高價(jià)碘促進(jìn)極性反轉(zhuǎn)的例子。如經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)中，羰基化合物在酸或堿條件下通常能形成烯醇或烯醇負(fù)離子，從而使羰基化合物的α-位具有富電子的性質(zhì)，發(fā)生親電取代反應(yīng)。但在如圖22所示的反應(yīng)中［15］，在二烷基鋅的作用下，羰基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐间\鹽A，和高碘鹽發(fā)生陰離子交換得到烯醇高碘鹽B，烷基遷移得到α-烷基取代的羰基化合物，反應(yīng)結(jié)果上去的是親核試劑，發(fā)生的是羰基化合物的α-位親核取代。關(guān)鍵中間體由A到B的轉(zhuǎn)化是反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵，烯醇鋅鹽A中α-位是富電子性的，但在烯醇高碘鹽B中，由于高碘能得電子而被還原，所以α-位碳就可以被氧化而成缺電子性，從而可以接受親核試劑（烷基負(fù)離子）的進(jìn)攻，生成新的C―C鍵。

圖22　高碘化合物促進(jìn)的羰基α-烷基化

4.3還原促進(jìn)的極性反轉(zhuǎn)

眾所周知，硝酮作為1，3-偶極子和丙烯酸酯能發(fā)生偶極環(huán)加成形成五元環(huán)，是合成異噁唑烷衍生物的有效方法。如果反應(yīng)體系中有二碘化釤，硝酮就可以獲得電子而被還原成富電子性碳親核試劑，對Michael受體發(fā)生Michael加成［16］（圖23）。

圖23　還原促進(jìn)的極性翻轉(zhuǎn)

有機(jī)反應(yīng)中的極性反轉(zhuǎn)非常普遍，正如上面提到的，多種因素可以促進(jìn)底物或試劑的極性反轉(zhuǎn)，而且極性反轉(zhuǎn)既可以發(fā)生在碳原子上，也可以發(fā)生在環(huán)上，是有機(jī)合成中構(gòu)筑C―C鍵的有效方法。本文結(jié)合近期文獻(xiàn)，總結(jié)了極性反轉(zhuǎn)類型，討論了反應(yīng)的機(jī)理，以供基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教學(xué)之參考。

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中圖分類號：O62；G64

doi:10.3866/PKU.DXHX201511019

*通訊作者，Email:pinglu@zju.edu.cn；orgwyg@zju.edu.cn

Umpolung in Fundamental Organic Reactions

Lü Ping*WANG Yan-Guang*
（Department of Chemistry，Zhejiang University，Hangzhou 310027，P.R.China）

Abstract:Umpolung，or polar inversion，is a basic concept in organic chemistry which provides an efficient way to construct C―C bonds in organic synthesis.Here we summarize the types of umpolung and the related mechanisms in detail.

Key Words:Umpolung；C―C bond formation；Organic synthesis