α-聯(lián)苯雙酯合成的綠色化學(xué)探索

邊　磊　　關(guān)　玲　　徐烜峰　　高　楊　　張奇涵

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京100871）

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·化學(xué)實(shí)驗(yàn)·

α-聯(lián)苯雙酯合成的綠色化學(xué)探索

邊磊關(guān)玲徐烜峰高楊張奇涵*

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京100871）

摘要：α-聯(lián)苯雙酯的綠色化學(xué)合成是一個(gè)面向大學(xué)二年級本科生的探索性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)以沒食子酸為原料，用安全低毒的碳酸二甲酯和二溴海因替代傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中劇毒的硫酸二甲酯和強(qiáng)腐蝕性的溴素，制備α-聯(lián)苯雙酯。探索了一條適合本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)的制備α-聯(lián)苯雙酯的綠色合成路線。

關(guān)鍵詞：α-聯(lián)苯雙酯；碳酸二甲酯；二溴海因；綠色化學(xué)

五味子（Schisandra chinensis）為木蘭科五味子屬多年生纏繞性藤本植物，因其果實(shí)有甘、酸、辛、苦、咸5種滋味而得名，為具有多種藥理活性的傳統(tǒng)中藥。1970年以來，先后從五味子中分離得到幾十種聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素成分并對其藥理作用進(jìn)行了大量研究［1-3］。α-聯(lián)苯雙酯（4，4?-二甲氧基-5，6，5?，6?-二次甲二氧基-2，2?-二甲氧羰基聯(lián)苯，4，4?-dimethoxy-5，6，5?，6?-dimethylenedioxy-2，2?-dimethoxycarbonylbiphenyl，簡稱α-DDB，1）是謝晶曦等［4，5］在研究五味子丙素全合成過程中得到的重要中間體，具有顯著降低高血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶的作用，是我國首創(chuàng)的具有新型結(jié)構(gòu)的高效、低毒抗肝炎新藥。

α-DDB的工業(yè)化生產(chǎn)合成路線如圖1所示［6］，以沒食子酸為起始原料，經(jīng)甲酯化、單甲醚化、溴化、環(huán)合、Ullman（烏爾曼）反應(yīng)共5步反應(yīng)合成α-DDB。該方法中，由于用到了硫酸二甲酯（DMS）、溴素等劇毒或強(qiáng)腐蝕性物質(zhì)，在合成過程中會造成環(huán)境污染，損害人體健康［7，8］，故不適合作為本科生教學(xué)實(shí)驗(yàn)。

碳酸二甲酯（DMC）是一種綠色化學(xué)試劑，其毒性很低，在1992年就被歐洲列為無毒產(chǎn)品，因其分子中含有多種活潑官能團(tuán)，可替代DMS、碘甲烷等劇毒或致癌物用作甲基化試劑，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中［9］。二溴海因（1，3-二溴-5，5-二甲基海因，DBDMH）是一種重要的化工產(chǎn)品，具有低毒、無腐蝕性、有效溴含量和反應(yīng)活性高等優(yōu)點(diǎn)，常作為工業(yè)溴化劑和消毒劑使用［8］。

圖1 α-DDB的工業(yè)合成路線

本實(shí)驗(yàn)以安全低毒的DMC替代劇毒的DMS進(jìn)行酚羥基的甲醚化反應(yīng)，以無腐蝕性的DBDMH替代強(qiáng)腐蝕性的溴素進(jìn)行苯環(huán)的溴代反應(yīng)，探索了適合作為本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)的制備α-DDB的綠色合成路線，如圖2所示。由于DMC甲醚化的選擇性不佳，合成路線中增加了鄰二酚羥基保護(hù)和脫保護(hù)的步驟。

圖2 α-DDB的綠色合成路線

1　儀器與試劑

1.1儀器

磁力攪拌器，循環(huán)水式多用真空泵，顯微熔點(diǎn)儀，紫外分析儀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，電子天平，一套小量半微量磨口玻璃儀器。

1.2試劑

沒食子酸、原甲酸三乙酯、碳酸二甲酯、二碘甲烷、四丁基溴化銨（TBAB）（均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，AR），二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂、連二亞硫酸鈉、硫酸、鹽酸、二氯甲烷和石油醚（均購自北京市通廣精細(xì)化工廠，AR），二溴海因（DBDMH）和二環(huán)脒（DBU）（Acros公司，98%），甲醇、乙醚、甲苯、乙酸乙酯和碳酸鉀（均購自北京化工廠，AR），機(jī)制硅膠板（煙臺化學(xué)工業(yè)研究所，活度2-3級）。

2　實(shí)驗(yàn)步驟

化合物1、3、8的合成參見文獻(xiàn)［5，6］，改進(jìn)后的綠色合成實(shí)驗(yàn)具體步驟如下。

2.13-羥基-4，5-（二乙氧次甲二氧基）苯甲酸甲酯（4）

活化離子交換樹脂：將強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂置于滴液漏斗中，以去離子水、2 mol·L-1鹽酸、去離子水順序洗滌，最后用95%乙醇洗滌，陰干備用。

在100 mL三口瓶中加入0.92 g（5.0 mmol）沒食子酸甲酯（3）、2.22 g（15 mmol）原甲酸三乙酯（（EtO）3CH）、0.3 g處理好的強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂、50 mL甲苯，搭裝分水裝置。加熱，控制反應(yīng)液溫度在90-100°C。TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行至基本完全。濾除離子交換樹脂，減壓蒸餾除去甲苯及原甲酸三乙酯。冷卻后得黃色固體。硅膠柱層析，得到白色粉末狀固體0.96 g，產(chǎn)率80%。熔點(diǎn)：93-95°C。

1H NMR（CDCl3）：δ 1.28（t，3H，J=7.1 Hz），3.75（q，2H，J=7.1 Hz），3.88（s，3H），5.56 （bs，1H），6.96（s，1H），7.19（d，1H，J=1.5 Hz），7.39（d，1H，J=1.8 Hz）。

2.23-甲氧基-4，5-（二乙氧次甲二氧基）苯甲酸甲酯（5）

100 mL三口瓶中加入2.40 g（10 mmol）化合物4，1.61 g（5 mmol）四丁基溴化銨，16.5 g DMC，0.67 g（5 mmol）碳酸鉀，20 mL DMF。加熱劇烈回流2小時(shí)。冷至室溫后加入20 mL去離子水，用30 mL乙醚分3次萃取。合并有機(jī)相，水洗除去DMF。無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙醚，得到黃色油狀液體，直接用于下步反應(yīng)。

2.33，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（6）

向上述黃色液體中加入20 mL甲醇溶液，攪拌下滴加2 mol·L-1鹽酸，保持體系為強(qiáng)酸性，室溫反應(yīng)。TLC監(jiān)測至反應(yīng)基本完全。減壓蒸餾除去甲醇，水層用乙醚萃取，乙醚層經(jīng)水洗、無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去乙醚。混合物用乙醚溶解，硅膠柱層析純化得白色結(jié)晶1.58 g，產(chǎn)率80%。熔點(diǎn)：115-119°C。

IR（ATR）：3382，1708，1593，1506，1436，1243，1161，1058，1000，964，726 cm-1；1H NMR （CDCl3）：δ 3.88（s，3H），3.92（s，3H），5.49（s，1H），5.86（s，1H），7.21（d，1H），7.34（d，1H）。

2.42-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（7）

在50 mL三口瓶中加入1.5 g（7.5 mmol）化合物6、30 mL二氯甲烷。室溫、攪拌下，分次加入1.10 g（3.85 mmol）DBDMH，每次少量，待溶液退色至淺紅色至無色時(shí)再繼續(xù)加入。TLC監(jiān)測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后減壓濾除DBDMH產(chǎn)生的副產(chǎn)物。用10%亞硫酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌2-3次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥。旋蒸除去二氯甲烷，得到黃色固體1.36 g，產(chǎn)率為65%。依據(jù)產(chǎn)物純度決定是否進(jìn)行柱層析純化。熔點(diǎn)：140-142°C。

IR（ATR）：3461，3341，1717，1601，1429，1292，1210，1101，1018，923，776 cm-1；1H NMR （CDCl3）：δ 3.91（s，3H），3.94（s，3H），5.84（s，1H），5.92（s，1H），7.18（s，1H）。

3　實(shí)驗(yàn)討論

本合成路線利用安全低毒的DMC替代劇毒的DMS進(jìn)行酚羥基的甲醚化反應(yīng)，使用無腐蝕性的DBDMH代替強(qiáng)腐蝕性溴素進(jìn)行芳環(huán)溴化反應(yīng)，對反應(yīng)中的條件探索說明如下。

3.1綠色甲基化探究

利用DMC進(jìn)行甲醚化反應(yīng)合成α-DDB的方法尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，實(shí)驗(yàn)探索中重點(diǎn)解決的問題是DMC甲醚化反應(yīng)的活性問題。

公共藝術(shù)作為公共空間中的藝術(shù)形態(tài)，不僅以重要的人文景觀，起著協(xié)調(diào)環(huán)境、發(fā)揮公共空間親和力和審美趣味提升的作用，還以一種特殊的形式提醒大眾合理處理人與自然的正常而和諧的關(guān)系，在人與自然環(huán)境之間建立一種平衡。當(dāng)然，科學(xué)發(fā)展觀指導(dǎo)下的科學(xué)和技術(shù)，在合理利用、開發(fā)和保護(hù)自然方面發(fā)揮著主導(dǎo)的作用，但是，藝術(shù)在修復(fù)人與自然的關(guān)系、創(chuàng)造人與自然的新關(guān)系方面也有著不可忽視的力量。藝術(shù)家在開放的、較大空間區(qū)域里，通過對空間的重新構(gòu)架、特殊材質(zhì)運(yùn)用、造型與色彩的奇妙組合、AR HR等新媒體的應(yīng)用，等一系列藝術(shù)創(chuàng)作手段，創(chuàng)造出人與自然和諧關(guān)系的公共藝術(shù)作品，警示自然環(huán)境對人類生存與發(fā)展的重要性。

3.1.1鄰酚羥基的保護(hù)

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DMC與沒食子酸甲酯（3）的甲醚化反應(yīng)選擇性較DMS差，會出現(xiàn)大量二甲醚、三甲醚副產(chǎn)物，故考慮先將兩個(gè)相鄰羥基保護(hù)，再進(jìn)行甲醚化，之后脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物6。

常用的保護(hù)試劑有丙酮、偕二鹵代烷等，這里采用與原甲酸三乙酯反應(yīng)形成原甲酸酯的方法來進(jìn)行保護(hù)，其脫除方法比較簡便［10］。使用酸性離子交換樹脂作為固體酸催化劑，可以減少水的引入，另一方面，樹脂可以通過過濾方便地除去。另外，若實(shí)驗(yàn)所用試劑未做無水處理，水的存在會消耗一部分原甲酸三乙酯，故其需要適當(dāng)多加。

3.1.2反應(yīng)溫度對甲醚化反應(yīng)的影響

DMC與酚羥基的反應(yīng)性較差，提高反應(yīng)溫度有利于甲基化反應(yīng)的進(jìn)行［9，11］，因此需劇烈回流。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以DMC為溶劑（DMC，bp 90°C）加熱回流，反應(yīng)進(jìn)行得很不完全。故采用DMF為溶劑（DMF，bp 153°C）以提高反應(yīng)體系溫度，因四丁基溴化銨（TBAB）在133°C以上容易分解［12］，控制溫度在120-130°C，該條件下DMC有較好的甲醚化活性。

3.1.3催化劑的選擇

除了提高反應(yīng)溫度外，加入催化劑活化DMC的羰基或者底物的羥基也可以達(dá)到增強(qiáng)DMC的反應(yīng)活性的目的。常用的催化劑可分為季銨鹽類和含氮堿類化合物。參考相關(guān)文獻(xiàn)［12-14］，實(shí)驗(yàn)考查了二環(huán)脒（DBU）、四丁基溴化銨（TBAB）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化劑的催化活性（表1），結(jié)果表明，TBAB的催化效果最佳。

表1 催化劑的催化活性

3.2溴化反應(yīng)

DBDMH是一種新型的高效溴化試劑。為了防止局部溴過濃生成二溴代物，DBDMH應(yīng)在充分?jǐn)嚢柘戮徛尤耄鶕?jù)溶液顏色適當(dāng)調(diào)節(jié)加入速度。加入一部分DBDMH后，溶液會變成紅色或深棕色，這時(shí)暫停加入，待溶液的顏色消失后，繼續(xù)加入。溫度升高會發(fā)生多取代等副反應(yīng)，使反應(yīng)體系變得復(fù)雜，因此需要控制溫度，宜在室溫下反應(yīng)。

3.3結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)成功摸索出了以安全低毒的DMC替代劇毒的DMS進(jìn)行酚羥基的甲醚化反應(yīng)、以無腐蝕性的DBDMH替代具有強(qiáng)腐蝕性的溴素進(jìn)行苯環(huán)的區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)的方法，實(shí)現(xiàn)了從沒食子酸起始對α-DBB的綠色合成。

4　思考題

（1）在2.1小節(jié)制備化合物4的反應(yīng)裝置中，分水器的作用是什么？

（2）寫出硫酸二甲酯、碳酸二甲酯進(jìn)行甲醚化反應(yīng)的機(jī)理，解釋二者反應(yīng)性差別很大的原因。

5　關(guān)于教學(xué)安排的說明

（1）我們之所以將這樣一個(gè)難度較大的實(shí)驗(yàn)引入到有機(jī)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，主要有以下原因：

①實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)化合物結(jié)構(gòu)比較簡單，合成路線較短，基本適于本科生實(shí)驗(yàn)的時(shí)長要求；

②合成路線中存在一些需要改進(jìn)的制備方法，而其可能的改進(jìn)方法在文獻(xiàn)中有跡可循，具有比較大的可行性；

③在本院的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程教學(xué)安排中，在完成105學(xué)時(shí)的基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)后，是45學(xué)時(shí)的中級有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，要求學(xué)生綜合運(yùn)用學(xué)過的實(shí)驗(yàn)技能，在教師的指導(dǎo)下相對獨(dú)立地完成一個(gè)多步合成實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，加深對有機(jī)合成的理解和提高發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的能力。而聯(lián)苯雙酯傳統(tǒng)的合成路線中存在的問題，恰好為學(xué)生提供了較為合適的探索空間。

（2）考慮到實(shí)驗(yàn)中需要解決的問題相對低年級本科生而言難度較大，我們采取的策略是首輪實(shí)驗(yàn)安排較小的學(xué)生規(guī)模，即每周兩天的實(shí)驗(yàn)共安排兩個(gè)小組，每個(gè)組3名學(xué)生，要求選擇該項(xiàng)目的學(xué)生具備較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)探索能力和文獻(xiàn)查閱能力，并配備能力較強(qiáng)的助教專門指導(dǎo)。在實(shí)驗(yàn)有突破性進(jìn)展后再安排正常數(shù)量的學(xué)生（12-16人/組）。

（3）實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過程中以學(xué)生自主設(shè)計(jì)為主，但課程的主講教師、助教、學(xué)生之間有密切的配合和互動，及時(shí)進(jìn)行討論溝通，以避免學(xué)生在遇到自己難以獨(dú)立解決的困難時(shí)產(chǎn)生挫折感，從而激發(fā)了學(xué)生嘗試改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法的興趣，在不斷取得進(jìn)展、一步步接近目標(biāo)的過程中充滿探索的樂趣和成就感。

（4）在本實(shí)驗(yàn)對原合成路線的綠色探索中，部分內(nèi)容是具有原創(chuàng)意義的工作，這種情況在我們開展其他實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目探究中也不同程度地存在。雖然難度較大，可能不一定適合大部分學(xué)生；但基于部分選課學(xué)生的能力較強(qiáng)，這種具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)恰好給了他們挖掘自身潛力和希望做一些具有“實(shí)戰(zhàn)性”實(shí)驗(yàn)的機(jī)會。我們的教學(xué)實(shí)踐也證明，這正是部分學(xué)生對中級有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課的希望和課程的吸引力所在。

感謝參加本實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目教學(xué)的李必杰、王洋、曹志超等研究生助教和師付博、顧均同學(xué)以及2007級、2013級其他選課學(xué)生的參與合作。

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中圖分類號：O6；G64

doi:10.3866/PKU.DXHX201506011

*通訊作者，Email:zqh@pku.edu.cn

Exploration on Green Chemical Synthesis of α-Biphenyldicarboxylate

BIAN LeiGUAN LingXU Xuan-FengGAO YangZHANG Qi-Han*
（College of Chemistry and Molecular Engineering，Peking University，Beijing 100871，P.R.China）

Abstract:Green synthesis of α-biphenyldicarboxylate（α-DDB）is an exploratory experiment for secondyear undergraduates.The α-DDB is synthesized by using gallic acid as the starting material.Two safe and low toxic reagents，dimethyl carbonate（DMC）and 1，3-dibromo-5，5-dimethylhydantoin（DBDMH）were used to replace extremely toxic dimethyl sulfate（DMS）and strongly corrosive and toxic bromine，respectively. The feasibilty of green chemical synthesis of α-DDB has been explored and realized in laboratory teaching.

Key Words:α-DDB；DMC；DBDMH；Green chemistry