阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影響

劉玉柱　閔祥璽

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·論著·

阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影響

劉玉柱閔祥璽

273400山東省費縣人民醫院感染科(劉玉柱)，檢驗科(閔祥璽)

【摘要】目的觀察分析阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者時低血磷血癥發生情況及對骨密度的影響。方法選取口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，測定患者血磷濃度，分析低血磷血癥發生高危因素，探討其骨密度異常相關影響。結果阿德福韋酯治療148例患者共發生低血磷血癥42例(28.4%)，骨密度異常35例(23.6)，年齡>60歲、連續用藥超過48個月是低血磷血癥發生的高危因素。低血磷血癥患者骨密度異常發生率高于非低血磷血癥患者(χ2=60.101，P<0.05)，隨著低血磷血癥程度的增高，骨密度異常發生率有顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論長期服用阿德福韋酯可導致腎損傷，表現為低磷血癥及低磷血性骨軟化癥、骨質疏松癥等骨密度異常癥狀。

【關鍵詞】阿德福韋酯； 慢性乙型病毒性肝炎； 低血磷血癥； 骨密度

阿德福韋酯是目前治療慢性乙型肝炎常用藥物，由于患者持續服用時間較長，近年來對長期服用阿德福韋酯引起的腎毒性反應報道逐漸增多，受到臨床的關注[1]，其中長期服用阿德福韋酯所造成的低血磷血癥及繼發的骨密度異常報道較多[2]。本文觀察分析了阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者治療中血磷及骨密度異常發生情況及危險因素，現報道如下。

資料和方法

一、 一般資料

選取2014年1月至2015年6月在山東省費縣人民醫院門診口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南2010年》標準[3]，且明確未間斷服用阿德福韋酯10 mg/d單獨用藥或聯合用藥2年以上。其中男性104例，女性44例，年齡16～63歲，平均年齡(45.1±12.1)歲，阿德福韋酯用藥時間26～104個月，平均(36.8±7.8)個月，單藥治療46例，聯合治療102例，聯合藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、干擾素等。

二、 檢查方法

所有患者入選后第2天清晨抽取空腹外周靜脈血2 mL，采用酶法進行血磷濃度測定。按照國際臨床骨密度測量學會制定的骨密度測量方法[4]進行骨密度T值測量，測量部位包括腰椎1～4或者腰椎2～4、全髖部、股骨頸密度值，T值是測得值與正常白種年輕人骨峰值比較所得值。

三、觀察指標

觀察分析低血磷血癥及骨密度異常發生情況，分析低血磷血癥發生危險因素。低血磷血癥診斷標準[5]：如患者首次測定血磷濃度低于0.97 mmol/L，則3個月后復測1次，第2次仍然低于0.97 mmol/L則可診斷為低血磷血癥，血磷濃度在0.80～0.97 mmol/L為輕度低血磷血癥，血磷濃度在0.30～0.80 mmol/L為中度低血磷血癥，低于0.30 mmol/L為重度低血磷血癥。骨密度測定T值高于-1.0則為骨密度正常，T值在-1.0～-2.5之間為骨量減少，T值低于-2.5為骨質疏松，骨量減少及骨質疏松均為骨密度異常[6]。

四、統計學方法

數據均用SPSS 17.0統計分析軟件包進行處理。計數數據采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、 低血磷血癥及骨密度異常發生情況

148例患者共發生低血磷血癥42例(28.4%)，其中輕度低血磷血癥19例、中度低血磷血癥16例，重度低血磷血癥7例。共發生骨密度異常35例(23.6%)，其中骨質疏松12例，骨量減少23例。

二、 低血磷血癥相關危險因素分析

低血磷血癥相關危險因素分析見表1，年齡增高、用藥時間增長，患者低血磷血癥發生率有所增高；對年齡、用藥時間兩個單因素進行多因素分析可見，年齡高于60歲、連續用藥超過48個月是阿德福韋酯對慢性乙型病毒性肝炎患者治療中低血磷血癥發生的高危因素，見表2。

表1　低血磷血癥相關危險因素分析

三、 骨密度異常與低血磷血癥相關性分析

42例低血磷血癥患者發生骨量減少19例(45.2%)，骨質疏松發生9例(21.4%)，骨密度異常發生率為66.6%。106例非低血磷血癥患者發生骨量減少4例(3.8%)，骨質疏松3例(2.8%)，骨密度異常發生率為6.6%，低血磷血癥患者骨密度異常發生率高于非低血磷血癥患者(χ2=60.101，P<0.05)，低血磷血癥程度與骨密度異常發生相關性分析見表3，由此可見隨著低血磷血癥程度的增高，骨密度異常發生率有顯著增高，差異有統計學意義(χ2=7.182，P<0.05)。

表3　血磷濃度與骨密度異常相關性分析

討論

研究表明[7]，阿德福韋酯在體內能夠迅速轉化為阿德福韋，其排泄主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌，然后以原型自腎臟排出，其毒性反應主要與腎臟陰離子轉運蛋白有密切關系，阿德福韋能夠通過對近曲小管刷狀面多耐藥蛋白的排泄將陰離子藥物轉運到尿液中，消耗近曲腎小管上曲細胞的mtDNA，造成呼吸鏈的損傷，從而導致腎毒性的發生。這種腎毒性主要表現為血清肌酐的增高及血磷的下降[8]。

表2　低血磷血癥發生的Logistic多因素分析

本文結果顯示，服用兩年以上阿德福韋酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血癥的發生率為28.4%，血磷濃度的降低主要是由于阿德福韋酯在早期能夠對腎臟近曲小管磷重吸收功能的影響，導致磷重吸收障礙，由于阿德福韋酯線粒體毒性是隨藥物的使用時間延長而累積，因此服藥時間越長，腎功能損害越嚴重，低血磷血癥發生率越高[9]。而正常人體腎功能會隨著年齡的增長而出現代償功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在腎功能受到阿德福韋酯的影響后表現更為明顯。慢性低磷血癥患者磷質的腎臟重吸收減少可導致磷流失的加重，體內的磷質總量降低可導致骨組織中的羥基磷酸鈣的含量出現下降，從而導致骨密度的異常，這種骨量減少或骨質疏松的情況被稱為低磷性骨軟化癥或低磷性骨質疏松癥，嚴重者可表現為肌無力、骨痛甚至是骨折[10]。阿德福韋酯腎毒性還可表現為范可尼綜合征(近端腎小管損害)，范可尼綜合征是因近端腎小管廣泛受損引起氨基酸、葡萄糖、尿酸、碳酸氫鹽、磷酸鹽及鉀、鈉等的重吸收障礙，并增加上述物質向尿液中排泄而導致的一種臨床綜合征。主要表現為尿磷排出增加、低磷血癥等電解質紊亂、腎性糖尿、蛋白尿、近端腎小管酸中毒、維生素缺乏、骨軟化癥及發育不良等。應當根據肌酐清除率，調整用藥間隔時間或者停用阿德福韋酯，改用其他抗病毒藥物。對于嚴重的腎臟丟失磷的患者，應根據血磷水平補充磷制劑。本研究結果顯示，148例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韋酯治療中骨密度異常發生率為23.6%，其中低血磷血癥患者骨密度異常發生率高達66.6%，骨密度異常與低血磷血癥的程度呈正相關。由此可見針對老年患者及連續服用藥物時間較長者應定期檢測骨密度及血磷水平，及早發現低血磷血癥，及時給予補磷治療或者調整治療方案。

綜上所述，長期服用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可導致腎損傷，表現為低磷血癥及低磷血癥性骨軟化癥、骨質疏松癥等骨密度異常癥狀，對于這種腎損傷是否可逆，仍需長期大樣本進一步觀察。

參考文獻

[ 1 ]曾彩虹,黃倩,范蕓，等.阿德福韋酯相關腎臟損害.腎臟病與透析腎移植雜志,2013,22:26-31,56.

[ 2 ]蘇淼,趙彩彥,趙欣，等.慢性乙型病毒性肝炎患者在阿德福韋酯治療期間血磷濃度和骨密度的變化.中華內科雜志,2015,54:332-333.

[ 3 ]中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟，2011，16：2-16.

[ 4 ]程曉光,李勉文,李娜，等.定量CT骨密度測量(QCT)在骨質疏松癥診治中的臨床應用2007國際臨床骨密度學會(ISCD)共識摘錄.中國骨質疏松雜志,2012,18:969-974.

[ 5 ]王霞,鄭慧,章振林，等.阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥二例診治分析.中國全科醫學,2013,16:1755-1758.

[ 6 ]陳偉慧,鄭文龍,吳愛琴等.雙能X線骨密度儀與MSCT對腰椎骨密度測量和診斷價值對比.實用放射學雜志,2013,29:2017-2019,2028.

[ 7 ]Lu JJ, Liu K, Ma YJ, et al.Efficacy and safety of telbivudine plus adefovir dipivoxil combination therapy and entecavir monotherapy for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with resistance to adefovir dipivoxil.J Viral Hepat,2013,20(Suppl 1):40-45.

[ 8 ]Hartono JL, Aung MO, Dan YY, et al.Resolution of adefovir-related nephrotoxicity by adefovir dose-reduction in patients with chronic hepatitis B.Alim Pharm Ther,2013,37:710-719.

[ 9 ]馬曉軍,陳小蘋,陳學福,等.拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合及48周時優化治療慢性乙型肝炎.中華肝臟病雜志,2012,20:98-102.

[10]張婷,王艷斌,王京京,等.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎致低磷性骨軟化癥8例.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2013,7:519-522.

(本文編輯：錢燕)

(收稿日期：2015-11-20)

Effects of adefovir dipivoxil on serum phosphate level and bone mineral density in patients with chronic hepatitis B

LIUYu-zhu,MINXiang-xi.

DepartmentofInfectiousDiseases,FeixianCountyPeople’sHospital,Shandong273400,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate hypophosphatemia in chronic hepatitis B (CHB) patients with adefovir dipivoxil treatment, and its effect on bone mineral density. MethodsOne hundred and forty-eight CHB patients who had received adefovir dipivoxil treatment over 2 years were enrolled in the study. Fasting peripheral blood were collected for detection of phosphorus concentration, then high risk factors for hypophosphatemia and its effects on abnormal bone mineral density were analyzed. ResultsAmong the 148 patients, hypophosphatemia occurred in 42 cases (28.4%) and abnormal bone mineral density was detected in 35 cases (23.6%). Age over 60 and continuous medication of adefovir dipivoxil for more than 48 months were high risk factors hypophosphatemia. The incidence of abnormal bone mineral density in patients with hypophosphatemia was higher than that in patients with normal serum phosphate levels (χ2=60.101, P<0.05). Level of serum phosphorus showed significantly negative correlation with incidence rate of abnormal bone mineral density (P<0.05). Conclusion Long-term medication of adefovir dipivoxil for CHB patients can lead to kidney damages with manifestation of hypophosphatemia, hypophophatemic oestemalacia, osteoporosis and other bone mineral density anomaly symptoms.

【Key words】Adefovir dipivoxil; Chronic hepatitis B; Hypophosphatemia; Bone mineral density