瑞格列奈片的處方工藝及溶出度研究

王　莉（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司　北京　100121）

瑞格列奈片的處方工藝及溶出度研究

王莉（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司北京100121）

摘要：目的：考察瑞格列奈片的處方優(yōu)化策略，為該藥的片劑開發(fā)提供參考。方法：采用單因素試驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)的方法，對(duì)瑞格列奈片處方中的粘合劑、崩解劑、增溶劑等多種輔料進(jìn)行選擇，并對(duì)片劑的性能和溶出等進(jìn)行考察。結(jié)果：通過單因素考察，崩解劑選擇為交聯(lián)PVP XL、PVP-K30作為黏合劑、泊洛沙姆188為增溶劑。多因素正交考察將處方確定為瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯(lián)PVP XL 10mg。溶出和片劑性能檢測結(jié)果顯示，優(yōu)化后的處方能滿足瑞格列奈的制劑要求。結(jié)論：瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯(lián)PVP XL 10mg可作為瑞格列奈的制劑處方，可達(dá)到工藝效果。

關(guān)鍵詞：瑞格列奈 處方工藝 溶出 正交試驗(yàn)

瑞格列奈片（商品名諾和龍）是由德國諾和諾德公司于1998年在美國率先上市的治療Ⅱ型糖尿病的一線口服降糖藥，它通過血液循環(huán)與胰島B細(xì)胞膜的ATP敏感的鉀通道上的受體相結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜去極化，鈣通道開放，B細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度升高，促使胰島素分泌，血糖，餐后血糖及HbAlc降低，它可以有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用時(shí)間短、不增加患者體重、安全性高的特點(diǎn)［1］。瑞格列奈具有廣闊的市場前景，本文以溶出度為指標(biāo)，篩選出與原研市售片溶出曲線一致的最優(yōu)處方工藝。

1儀器與試藥

1.1儀器：濕法快速混合制粒機(jī)KJZ-10（上海儀衡制藥設(shè)備有限公司），搖擺式顆粒機(jī)YK-6型（上海天河制藥機(jī)械有限公司），多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)混合機(jī)HD-5型（浙江小倫制藥機(jī)械有限公司），旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-5A型（上海天合制藥機(jī)械有限公司）Agilent 1200高效液相色譜儀（美國安捷倫公司），ZRS-8G溶出度儀（天津大學(xué)無線電廠）。

1.2試藥：瑞格列奈原料（日本安斯泰來制藥集團(tuán)），十二烷基硫酸鈉（廣州市南加化工有限公司），聚山梨酯80（上海申宇醫(yī)藥化工有限公司），泊洛沙姆188（德國巴斯夫公司），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（蘇州依俐法化工有限公司），交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL（領(lǐng)先特品化學(xué)（上海）有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（營口奧達(dá)制藥有限公司），微晶纖維素（日本旭化成株式會(huì)社），硬脂酸鎂（營口奧達(dá)制藥有限公司），羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）（蘇州依俐法化工有限公司），羥丙基纖維素（HPC）（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），羥丙基甲基纖維素（HPMEC-50）（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）（上海厚誠精細(xì)化工有限公司）。

2方法與結(jié)果

2.1溶出度測定方法：參照《中國藥典》2015年版二部的瑞格列奈片溶出度的檢測方法采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測。

色譜條件：色譜柱為Kromasil C18柱，5μm粒度，4.6mm× 250mm；流動(dòng)相為醋酸銨緩沖液（取醋酸銨3.85g加水1000mL使溶解，用冰醋酸調(diào)pH值至4.0）-甲醇（20∶80）；檢測波長為243nm；流速為1.0mL/min；柱溫為35℃。經(jīng)方法學(xué)考察，色譜條件的系統(tǒng)適用性、日間精密度、日內(nèi)精密度、分離度等各項(xiàng)方法學(xué)參數(shù)均符合試驗(yàn)要求，能滿足研究需要。

2.2溶出曲線的測定：參照《中國藥典》2015版四部通則0931第三法溶出度與釋放度測定法，以0.1mol/L鹽酸溶液100mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，溫度（37±0.5）℃，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60、90、120min時(shí)分別取溶液5mL，用0.45μm濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL進(jìn)樣，計(jì)算溶出度，繪制溶出曲線。

2.3瑞格列奈片的單因素篩選：瑞格列奈在水中幾乎不溶，體外溶出極差，因此在處方工藝篩選中以溶出度為判斷依據(jù)，選擇最優(yōu)處方工藝［2］。

2.3.1崩解劑的選擇：首先，對(duì)崩解劑進(jìn)行選擇。我們以微晶纖維素為稀釋劑，10%PVP K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，分別以交聯(lián)CMC-Na、交聯(lián)PVP XL，CMS-Na為崩解劑，內(nèi)外各加50%，制備瑞格列奈片，測定溶出度，繪制溶出曲線，結(jié)果見圖1。可見交聯(lián)PVP XL作為崩解劑時(shí)，瑞格列奈溶出度最佳，所以選擇交聯(lián)PVP XL作為崩解劑。CMC-Na組與CMS-Na組的各時(shí)間點(diǎn)的溶出度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CMC-Na組、CMS-Na組各時(shí)間點(diǎn)的溶出度均低于PVPXL組，各時(shí)間點(diǎn)的溶出度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.2增溶劑的選擇：通過上面的處方篩選可以看出，瑞格列奈的溶出度極差，可以加入增溶劑改變?nèi)鸶窳心蔚娜艹龆取Ｌ幏街幸晕⒕Юw維素為稀釋劑，交聯(lián)PVP XL為崩解劑，10%PVP K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，分別以泊洛沙姆188、SLS和聚山梨酯80為增溶劑，制備瑞格列奈片。測定瑞格列奈在不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度，繪制溶出曲線，結(jié)果見圖2。可見增溶劑的加入明顯改善了瑞格列奈的溶出度，并且以泊洛沙姆188作為增溶劑時(shí)，瑞格列奈溶出度最佳，所以選擇泊洛沙姆188作為增溶劑。SLS組和聚山梨酯80組各時(shí)間點(diǎn)的溶出度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。泊洛沙姆188組各時(shí)間點(diǎn)的溶出度均高于SLS組、聚山梨酯80組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.3黏合劑的選擇：在以上處方中，以微晶纖維素為稀釋劑，泊洛沙姆188為增溶劑，以交聯(lián)PVP XL為崩解劑，分別以PVP K30、HPMC E-50和HPC為黏合劑，制備瑞格列奈片。測定溶出度，繪制溶出曲線，結(jié)果見圖3。可知，PVP-30作為黏合劑時(shí)，溶出度最佳，所以選擇PVP-K30作為黏合劑。HPMC E-50組各時(shí)間點(diǎn)的溶出度高于HPC組，差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。但HPMC E-50組和HPC組各時(shí)間點(diǎn)的溶出度均低于PVP-K30組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4瑞格列奈片的正交試驗(yàn)優(yōu)選：通過單因素篩選，得到處方的基本組成，即以微晶纖維素為稀釋劑，交聯(lián)PVP XL為崩解劑，泊洛沙姆188為增溶劑，PVP-K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。在此基礎(chǔ)上，我們對(duì)處方的用量進(jìn)行優(yōu)化。選擇影響片劑處方質(zhì)量的3個(gè)因素，即泊洛沙姆188（A）、PVP-K30（B）、交聯(lián)PVP XL（C），并根據(jù)該輔料的常用量選取3個(gè)水平，采用L9（34）正交設(shè)計(jì)表安排試驗(yàn)，將片劑的壓力控制在5～7kg，以瑞格列奈在45min時(shí)的溶出度為考察指標(biāo)，篩選最優(yōu)化處方。因素水平見表1，結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表1因素與水平

表2正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果

表3方差分析

由極差分析可知，各因素對(duì)藥物溶出度影響程度大小順序?yàn)锳＞C＞B，方差分析結(jié)果可知，增溶劑和崩解劑對(duì)藥物溶出度影響具有顯著差異，故綜合考慮最終確定復(fù)方片的處方為A2B1C3。瑞格列奈片的處方為瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯(lián)PVP XL 10mg（內(nèi)加、外加均按照1∶1的比例），硬脂酸鎂1mg。

2.5瑞格列奈片的制備工藝：取處方量的瑞格列奈與稀釋劑和內(nèi)加崩解劑按等量稀釋法混合均勻后，置于濕法制粒機(jī)中，混合均勻，加入含有泊洛沙姆188的30%的PVP K30水溶液，制成適宜的軟材，搖擺制粒機(jī)制濕顆粒，烘箱60℃干燥1h，整粒，加入外加崩解劑和潤滑劑，混勻，采用壓片機(jī)壓片，即得。對(duì)處方可行性進(jìn)行的考察結(jié)果顯示，所定處方的可壓性、流動(dòng)性、硬度、片重差異等多項(xiàng)參數(shù)均符合要求。

3溶出度比較

將制備得到的瑞格列奈片與原研制劑-諾和龍和國產(chǎn)制劑-孚來迪進(jìn)行溶出度測定，比較三者溶出情況，溶出曲線見圖4，可見自制瑞格列奈片的溶出情況與原研制劑諾和龍基本一致，比國產(chǎn)制劑孚來迪快一些，達(dá)到預(yù)期的目的。

4討論

本研究中，對(duì)瑞格列奈片進(jìn)行過稀釋劑的選擇，考察了微晶纖維素與淀粉，使用淀粉作為稀釋劑的處方制備得到的片劑溶出稍快些，可是可壓性稍差，比較松軟，綜合考慮后，還是選擇使用微晶纖維素作為稀釋劑。對(duì)于稀釋方法，因?yàn)槿鸶窳心纹臉?biāo)示量僅為2mg，處方量較低，為了保證片劑的含量均勻度，我們采取等量稀釋法進(jìn)行稀釋。在黏合劑的溶媒選擇中，我們分別考察了PVP K30水溶液和乙醇溶液，相對(duì)于水溶液而言，PVP K30的醇溶液更易干燥，但是片劑表面的光潔程度不及水溶液，有可能是干燥過程中，乙醇揮發(fā)快，導(dǎo)致片劑的內(nèi)聚力降低所致［3］。使用PVP-K30醇溶液的處方不及水溶液的處方溶出快，水溶液有利于藥物的均勻潤濕，增加了藥物顆粒表面的親水性，故溶出比乙醇快些。

固體制劑的溶出參數(shù)除受粘合劑、填充劑等的影響外，崩解劑也是比較關(guān)鍵的因素。本研究中所用的交聯(lián)PVP XL被稱為“超級(jí)崩解劑”［4］，遇水可發(fā)生溶脹，可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)血管活性和優(yōu)異的水化能力，具有較大的比表面積，可迅速吸入大量的水，內(nèi)部折疊式分子鏈突然伸長，并被迫立即分離，當(dāng)內(nèi)部膨脹壓力大于片劑本身的壓力時(shí)，片劑便瞬間崩解，幾乎無凝膠的傾向，常用于難溶性藥物的崩解劑，多為內(nèi)外加各一半。在潤滑劑的選擇方面，選擇了硬脂酸鎂，針對(duì)硬脂酸鎂用量的考察中，我們發(fā)現(xiàn)因?yàn)橛仓徭V是疏水性物質(zhì)，當(dāng)期用量過大時(shí)，片劑不易崩開而影響溶出度。因瑞格列奈處方量較小，故不需要大量的硬脂酸鎂即可達(dá)到效果。

參考文獻(xiàn)

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［4］Ahmad M Z，Kumar V，Kumar A，et al.Drug-excipient（s）interactions and compatibility study：A Review［J］.J Pharm Res，2010，3（9）：2092-2095.

中圖分類號(hào)：R944

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）07-0125-02