某醫院加味六味地黃湯療效的病例對照研究

伍敏生曹維生王紹豐（.廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部　廣州　5050；.廣州市紅十字會醫院藥學部　廣州　500）

某醫院加味六味地黃湯療效的病例對照研究

伍敏生1曹維生1王紹豐2（1.廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部廣州510150；2.廣州市紅十字會醫院藥學部廣州510220）

摘要：目的：觀察本醫院方劑加味六味地黃湯在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期黃體支持中的療效，研究作用機制，為評價中醫藥治療IVF黃體功能不全提供基礎性研究及理論依據。方法：本研究采用病例對照研究，收集本醫院生殖中心診斷為黃體功能不全致不孕癥患者120例作為研究對象，將研究對象隨機分為兩組，對照組及治療組各60例。對照組休息三個月后，行標準長方案降調節超促排卵方案IVF-ET治療，治療組于休息期間使用加味六味地黃湯治療三個月，并于每月經期結束后服用加味六味地黃湯。兩組研究對象治療后通過性激素測定、超聲檢測卵巢、黃體、內膜情況判定治療效果，通過比較兩組治療效果判定方劑加味六味地黃湯的治療效果。結果：治療組和對照組治療效果差異具有統計學意義（P＜0.05），加味六味地黃湯療效優于標準治療法。結論：本醫院方劑加味六味地黃湯在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期黃體支持中的療效顯著，本研究為中藥治療IVF黃體功能不全提供了基礎性研究及理論依據。

關鍵詞：加味六味地黃湯 黃體功能不全 體外受精-胚胎移植 不孕癥

目前，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術已被廣泛應用于不孕癥的治療。盡管體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術取得了顯著進展，但妊娠率僅有28%左右［1］。某些年齡較大、不孕原因復雜、卵巢儲備差及存在子宮容受性差等問題的病例，臨床雖然采取積極措施調整治療，但臨床妊娠率及活嬰獲得率仍偏低［2］。研究表明，不孕的原因較多，但多數為黃體功能不全導致［3］。黃體功能不全是因黃體分泌孕酮不足，伴黃體期短，以致子宮內膜分泌反應不良，難以維持孕卵的種植和早期發育而引起不孕、流產和月經紊亂等現象，與生殖功能儲備的下降有關［4］。不孕患者在接受體外受精過程中，為達到增加妊娠率的目的，多應用藥物控制性促排卵以達到多卵泡發育的目的，由于長效調節藥物的使用，垂體分泌促性腺激素的功能未能恢復，取卵操作過程中的抽吸可能導致顆粒黃體細胞減少，這些因素均可能導致黃體功能的不足［3］。現代醫學多采用激素治療黃體功能不全，但副作用較多。中醫學在治療黃體功能不全上強調辨證論治，著重人體的整體調節，在改善黃體功能不全的臨床癥狀方面有明顯的優勢。中醫理論認為黃體功能不全的主要原因是腎虛，肝腎疏泄用藏有度，即血海蓄溢正常，開合有節，月經孕育正常，反之氣血失調。據此黃體功能不全的中醫治療主要有四種類型：分別為辨證論治、專方專藥、補腎調周法治療及中西醫結合治療。其中辨證論治包括辨證和論治兩個過程，辨證即是認證識證的過程，論治即是根據辨證的結果確定診療方法；專方專藥是指針對疾病的主要原因進行施治；補腎調周即根據月經周期采用不同的方藥調治。由于IVF-ET周期中的黃體功能不全多表現為肝腎虧虛，所以以上治療方法中若以滋補肝腎為主要治療手段有利于該疾病的治療。本研究使用本醫院獨立調治的六味地黃湯加味進行黃體功能不全的治療，具體方藥如下：干地黃、淮山、山萸肉、茯苓、澤瀉、丹皮、菟絲子、枸杞子、女貞子、桑寄生巴戟、淫羊藿等。本方性平，久服無弊。為證明本方藥的有效性，本研究收集本院黃體功能不全患者120例，隨機分為治療組和對照組，通過統計學分析，證明本院研制的加味六味地黃湯的療效顯著，適合黃體功能不全治療，為中藥治療體外受精（IVF）黃體功能不全提供了基礎性研究及理論依據。

1材料和方法

1.1黃體功能不全診斷標準：黃體功能不全是指排卵后黃體分泌孕酮不足或者黃體過早萎縮致使子宮內膜發育延遲，臨床以內膜發育與孕卵發育不同步為主要特征，目前尚無明確的診斷方法。本研究結合B超和腹腔鏡檢查，通過基礎體溫測定、子宮內膜活檢以及黃體中期孕酮水平的測定診斷黃體功能不全。黃體功能不全患者體溫上升和下降緩慢，上升幅度小于0.3℃，持續時間僅9～10d，有時卵泡期延長?；A體溫上升d8，血孕酮低于10μg/mL。以往一般以月經d21～d22作內膜活檢，診斷標準為內膜時相少于正常2d以上。

1.2不孕癥診斷標準：根據1986年10月中國中西醫結合研究會婦產科專業委員會第二屆學術會議擬定的標準，具體如下：①婚后未避孕，性生活正常，曾有過妊娠或同居兩年以上未受孕，而后未避孕，又連續兩年未受孕（排除男方不育）；②基礎體溫雙相，經前期子宮內膜呈分泌期變化，黃體卵巢B超顯像見黃體表現；③基礎體溫上升少于12d；④分泌期子宮內膜反應與正常月經周期的反應日期相比相差2d以上；⑤排卵后6d尿孕二酮量＜5mg/24h或2次血清孕酮量＜10g/L。

1.3納入與排除標準

1.3.1納入標準：①符合以上診斷標準者；②年齡在20～40歲（包括20歲和40歲）。

1.3.2排除標準：①因子宮肌腺癥、子宮肌瘤、垂體腫瘤等生殖器官器質性病變造成的月經不調；②合并另外原因造成的不孕癥，如子宮內膜異位癥或輸卵管阻塞；③年齡在40歲以上或年齡小于20歲；④存在心、肝、腎和造血系統等器質性疾病及精神疾??；⑤有過敏史；⑥短時間內對本病進行過治療，接受過激素或藥物治療。

1.4研究對象：共收集2013年1月1日～2015年12月31日本院符合以上診斷標準的研究對象120例。隨機分為兩組，治療組60例，對照組60例。年齡21～40歲，平均年齡（31.20±3.25）歲，其中21～30歲54例，31～40歲66例；62例原發性不孕，58例繼發性不孕，孕次0～4次，平均孕次（1.51±0.85）次；病程2～10年，平均病程（5.32±1.08）年；月經周期23～36d；治療前基礎體溫（BBT）高溫相天數均小于12d，平均（9.78±0.98）d；高低溫移行期平均（2.95±0.88）d。

1.5治療方法：對照組休息三個月后，行標準長方案降調節超促排卵方案IVF-ET治療：于前一月月經周期黃體中期應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）單次注射1.25mg，月經d4～d6開始給予促性腺激素（Gn，r-Hfsh 75IU/支）2～3支/d×6d，之后B超檢測卵泡發育，根據卵泡大小繼續給予Gn，當1個卵泡直徑＞18mm、2個卵泡直徑＞17mm或3個卵泡直徑＞16mm時，抽血檢查雌激素（E2）、孕酮（P）及促黃體生成素（LH），停用Gn，當天晚上采用10000IU人絨毛膜促性腺激素（HCG），34～36h取卵，取卵當天開始肌肉注射黃體酮20～60mg/d，采卵后3d取優質胚胎移植，妊娠后黃體酮酌情減量。治療組研究對象先予加味六味地黃湯治療三個月，在經期結束后服用加味六味地黃湯，每日一劑，直至下一次月經來潮時停用，療程為3個月經周期。服用過程中如出現脾虛膩滯，加入補氣健脾方藥如黨參、白術等進行調理。療程結束后行IVF-ET，方案同對照組，但于應用GnRH-a時加用加味六味地黃湯持續數天，取卵后予黃體酮的同時也予加味六味地黃湯。服藥期間忌食生冷肥甘厚味，少食或不食辛辣之品。兩組研究對象治療后通過性激素測定、超聲檢測卵巢、黃體、內膜情況判定治療效果，通過比較兩組治療效果判定方劑加味六味地黃湯的治療效果。

1.6治療組及對照組觀察指標

1.6.1安全性指標：安全性指標包括研究對象血尿便常規檢查；心電圖肝功能及腎臟功能檢查；還包括藥物不良反應的觀察。

1.6.2有效性指標：①主要指標包括是否妊娠、月經顏色、月經周期、月經量及質、月經持續時間及相關癥狀的變化，基礎體溫測定等。②血清孕酮、雌二醇及泌乳素測定：早晨8～9點采集/抽空患者黃體中期（即排卵后d6～d8）腹靜脈血，本醫院檢驗科專人進行檢測，應用放射免疫分析法對各檢測指標進行測定。

2結果

2.1治療效果判定標準：①痊愈：治療期間妊娠；②顯效：基礎體溫高溫相≥12～16d恢復正常，臨床癥狀消失；③有效：排卵后黃體期正常（基礎體溫高溫相≥12～16d），但仍未妊娠，臨床癥狀改善明顯；④無效：基礎體溫、臨床癥狀未發生顯著變化。

2.2一般結果：本研究共收集2013年1月1日～2015年12月31日本院符合以上診斷標準的研究對象120例。隨機分為兩組，治療組60例，對照組60例。年齡21～40歲，平均年齡（31.20±3.25）歲，其中21～30歲54例，31～40歲66例；62例原發性不孕，58例繼發性不孕，孕次0～4次，平均孕次（1.51±0.85次）；病程2～10年，平均病程（5.32±1.08）年；月經周期23～36d；治療前基礎體溫（BBT）高溫相天數均小于12d，平均（9.78± 0.98）d；高低溫移行期平均（2.95±0.88）d。治療組經方劑加味六味地黃湯治療后有效率為98.33%，對照組經標準方法治療后有效率為95%。治療組治療有效率高于對照組。

2.3統計學方法

2.3.1使用SPSS16.0統計學軟件將對照組及治療組的有效率等級進行卡方檢驗，結果P＜0.01（檢驗水準α=0.05），治療組的有效率高于對照組，即加味六味地黃湯療效優于標準治療法（結果見表1）。

表1對照組和治療組的療效比較的卡方檢驗

2.3.2對照組和治療組治療后BBT高溫相改善情況的比較：結果見表2。經Z檢驗，對照組和治療組BBT高溫相有顯著差異（P＜0.01），說明方劑加味六味地黃湯對黃體功能不全所致不孕具有顯著療效。

2.3.3治療組及對照組月經不調者的變化：對照組及治療組治療前月經不調者（月經先期、月經后期、月經先后不定期）分別占75.0%（45/60）及73.3%（44/60），采用標準方法及加味六味地黃湯治療后，月經不調者比例分別變為26.7%（16/60）及28.3% （17/60），兩組治療前后具有顯著差異（卡方檢驗：P＜0.01），表明兩組月經不調癥狀均改善。

表2治療組和對照組BBT高溫相改善率的Z檢驗

2.3.4治療組及對照組排卵日的變化：治療組及對照組治療前排卵日分別為平均（21.1±7.2）d和（20.8±6.7）d，治療后分別為（17.8±4.5）d和（17.2±3.9）d，分別縮短3.3d和3.6d，兩組治療前后均有顯著差異（T檢驗，P＜0.05）。

2.3.5治療組及對照組子宮內膜厚度的變化：治療組和對照組治療前子宮內膜平均厚度分別為（9.1±1.6）mm和（8.9±1.7）mm，治療后分別為（10.9±1.5）mm和（10.6±1.2）mm，兩組治療前后均有顯著差異（T檢驗，P＜0.05），表明治療后兩組子宮內膜厚度明顯增長。

2.3.6治療組治療前后孕酮、雌二醇及泌乳素的變化情況見表3。

表3加味六味地黃湯治療后孕酮、雌二醇及泌乳素的變化情況

3討論

根據WHO的數據，世界不孕癥的發生率約為5%～15%，在我國不孕癥的發生率為1%～10%，其中黃體功能不全所致不孕者比例高達3%～8%［5～7］。不孕癥主要分為原發不孕和繼發不孕，是在沒有采用避孕措施下，性生活正常但未成功妊娠。導致不孕癥的原因主要包括排卵障礙、輸卵管異常、精液異常、子宮內膜異位癥、不明原因的不孕及免疫學不孕等。此外還存在宮頸因素，如宮頸狹窄等。女性不孕主要由于輸卵管因素、排卵障礙和子宮內膜容受性異常，男性不孕主要由于排精障礙和生精異常。黃體功能不全是因為黃體分泌孕酮不足，伴黃體期短，以致子宮內膜分泌反應不良，難以維持孕卵的種植和早期發育而引起不孕，流產以及月經先期、紊亂等現象，其與生殖功能儲備的下降有關，卵巢儲備功能和子宮內膜容受性正是生殖功能儲備的兩個重要因素［8～12］。針對不孕癥的治療，研究人員發明了體外受精-胚胎移植，即通過人工方法將精子和卵子取出，在體外受精、發育至一定階段后，再將胚胎移植到母體子宮內繼續發育至足月出生。此技術要求理論基礎扎實、實驗條件嚴格和實驗操作熟練。由于人胚胎體外培養的環境條件不可能達到一樣的體內環境，應將胚胎盡快移植到母體子宮內。研究顯示，移植效果較好的人胚是在受精后第二天即2～4細胞期；有人將原核期受精卵進行移植，也獲得了成功。體外受精-胚胎移植技術不同于以往單純的人工授精或胚胎移植。人的體外受精-胚胎移植技術中關鍵的3項技術主要是誘發超排卵、體外受精和胚胎移植，此外，近些年又提出了配子輸卵管移植和陰道培養法［13～15］。主要過程包括藥物誘導多卵泡發育，經陰道超聲取卵，體外受精和胚胎培養，胚胎移植和黃體支持等［16］。

現代醫學多采用激素治療黃體功能不全，但副作用較多。中醫學在治療黃體功能不全上強調辨證論治，著重人體的整體調節，在改善黃體功能不全的臨床癥狀方面有明顯的優勢。中醫理論認為黃體功能不全的主要原因是腎虛，肝腎疏泄用藏有度，即血海蓄溢正常，開合有節，月經孕育正常，反之氣血失調。據此黃體功能不全的中醫治療主要有四種類型，以滋補肝腎為主要治療手段有利于該疾病的治療。本研究使用本醫院獨立調治的加味六味地黃湯進行黃體功能不全的治療，具體方藥如下：干地黃、淮山、山萸肉、茯苓、澤瀉、丹皮、菟絲子、枸杞子、女貞子、桑寄生巴戟、淫羊藿等。本方性平，久服無弊。

本研究采用病例對照的研究方法，將本院2013年1月1日～2015年12月31日收集的黃體功能不全病例120例隨機分為兩組，治療組60例，對照組60例，分別行標準長方案降調節超促排卵方案IVF-ET治療及本醫院方劑加味六味地黃湯治療，利用統計學方法將治療結果進行分析，結果表明治療后對照組及治療組的月經周期、排卵日及子宮內膜厚度均有明顯的好轉，BBT高溫相改善率及治療效果分級的統計學檢驗發現本院方劑加味六味地黃湯的療效優于傳統標準治療方法。同時表3的數據表明本院加味六味地黃湯可以顯著升高血孕酮及雌二醇水平，同時降低泌乳素水平，有助于黃體功能不全患者不孕及流產癥狀的改善。

總之，本研究結果不僅證明了本院加味六味地黃湯的治療價值，也為中藥治療IVF黃體功能不全提供了基礎性研究及理論依據。

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中圖分類號：R271.14

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）07-0140-03