肺結核合并糖尿病患者抗癆藥物耐藥影響因素的COX模型分析

牟建立

肺結核合并糖尿病患者抗癆藥物耐藥影響因素的COX模型分析

牟建立

肺結核病；2型糖尿病；耐藥性；危險因素；COX模型分析

我國肺結核發病率呈升高趨勢，國家衛生計生委將肺結核防控作為基本公共衛生服務重要內容之一[1]。近年臨床發現，糖尿病患者罹患肺結核，抗癆治療效果較差，肺結核耐藥情況較為嚴重，研究認為這與糖尿病患者抵抗力減低，細胞免疫受到抑制有關[2]。因此，對糖尿病患者合并肺結核后抗癆藥物耐藥的相關危險因素進行深入研究，能有助于及早干預，顯著減少肺結核耐藥性的產生[3]。本研究通過分析糖尿病合并肺結核患者的臨床資料，探討抗癆藥物耐藥的危險因素，為臨床防治肺結核耐藥性產生提供臨床循證依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料2013年1月—2015年12月在我院確診糖尿病合并肺結核患者164例，男94例，女70例，平均年齡（46.2±6.9）歲，患者均書面簽訂知情同意書。兩組患者均接受規范化抗癆藥物治療，即予以早期、聯合、適量、規律、全程的抗癆治療。依據接受抗癆治療1個月以上是否產生對一種或以上抗癆藥物耐藥分為兩組[4]。兩組患者在年齡、性別、既往內科病史等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[例（%）]

1.2 入選標準（1）本研究中肺結核診斷依據2001年中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[5]；（2）住院期間痰培養試驗陽性；（3）2型糖尿病診斷按2010年中國糖尿病防治指南[6]；（4）糖尿病病史超過1年且罹患糖尿病時間早于肺結核至少1年以上；（5）均按要求進行隨訪3個月。排除標準：（1）罹患嚴重心、肺、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；（2）診斷明確為1型糖尿病、或合并有高滲性昏迷及糖尿病酮癥酸中毒等并發癥；（3）近1個月內罹患急慢性感染疾病者；（4）對治療過程中某一種或幾種抗癆治療藥物過敏。

2 研究方法

2.1 調查內容包括四個方面（1）生活習慣方面，主要包括：年齡、生活環境、收入水平、吸煙情況、飲酒情況、飲食狀況、體育鍛煉等；（2）基礎體格檢查方面，主要包括：身高、體質量、體質指數（BMI）、血壓、血脂等；（3）糖尿病檢查方面，主要包括：糖尿病病史、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、糖尿病并發癥等；（4）結核病檢查方面，主要包括：結核病病程、接觸史、粉塵接觸史、治療依從性、藥物種類等。

其中本研究以穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）作為判斷胰島素抵抗程度的檢測指標。根據HOMA穩態模型作為診斷胰島素抵抗的標準，具體為HOMA-IR指數=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[7]。

2.2 藥物耐藥性試驗兩組患者均在隨訪3個月后收集清晨第一口痰液，約3～5mL送檢，并接種改良Roch培養基，結核菌培養具體方法及程序依據中國防癆協會基礎專業委員會《結核病診斷實驗室檢驗規程》[8]的要求進行，對培養陽性的結核菌株進行菌型鑒定，對所分離的菌株進行4種抗癆藥物（H、R、E、Z）的藥物耐藥性試驗。本研究的質量控制均以結核桿菌HRV37藥物敏感株為對照。

2.3 統計學方法應用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s） 表示，兩組間的各項臨床因素比較采用成組t檢驗；計數資料以百分率表示，兩組間的各項基線臨床指標比較采用χ2檢驗。將10個存在差異的臨床影響因素進行編碼，將全部資料輸入計算機。先將入選因素進行單因素分析，提取單因素檢驗有統計學意義的因素應用COX比例風險模型多因素分析。設定檢驗水準α=0.05。

表2 兩組患者臨床指標比較

3 結果

3.1 兩組患者臨床指標比較與敏感組相比，耐藥組患者的惡劣生活環境、吸煙、服藥不規范、治療中斷、長肺結核病程、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）值、體質指數（BMI）值、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）等影響因素存在差異（P均＜0.05），見表2。

3.2 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發生的單因素分析單因素方差分析顯示惡劣生活環境、吸煙、服藥不規范、治療中斷、長肺結核病程、HbA1c值、胰島素抵抗（HOMA-IR）與抗癆藥物耐藥性發生相關（P均＜0.05），而空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、BMI值與抗癆藥物耐藥性發生不存在相關性（P＞0.05），見表3。

表3 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發生的單因素分析

3.3 COX模型多因素分析經過COX比例風險模型檢測，服藥不規范、治療中斷、HbA1c值及胰島素抵抗（HOMA-IR）是抗癆藥物耐藥性發生的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發生的COX模型多因素分析

4 討論

我國近年來慢性非傳染性疾病（包括糖尿病、高血壓等）與肺結核傳染性疾病均出現發病率逐年增高的趨勢，稱之為“同潮現象”，已成為嚴重的公共衛生問題，受到越來越多的關注[1]。臨床流行病學調查顯示，糖尿病患者是肺結核的高危人群，合并罹患肺結核與2型糖尿病的患者在臨床已較為常見，糖尿病人群肺結核發生率是血糖正常人群的2～4倍[9]。目前肺結核治療的難點在于耐藥性越來越多見，臨床發現此類患者抗癆治療效果較血糖正常人群相比更差[10]。而且臨床培養結核分枝桿菌多為耐藥結核，尤其是多耐藥結核及泛耐藥結核比例顯著較高[11]。研究[3,12]顯示，糖尿病患者抵抗力較低，特別是細胞免疫活性低下，機體對結核桿菌較為敏感，且殺滅糖尿病患者體內結核桿菌所需要抗癆藥物血藥濃度更高，這可能是導致結核桿菌耐藥的原因之一。由于目前對于肺結核合并2型糖尿病患者抗癆治療耐藥性的發生機制尚未完全明確，因此，臨床干預原則是尋找影響因素，及早采取相應的預防措施，這也是肺結核一級預防的要求所在[13]。但是目前臨床研究對于肺結核合并2型糖尿病人群誘導產生耐藥性的危險因素分析尚不多見，因此，本研究通過分析本院住院肺結核患者的臨床資料對此進行探討。

在隨訪3個月后，收集痰液分析結核桿菌的耐藥性，并根據結果分組，結果顯示，耐藥組患者的惡劣生活環境、吸煙、服藥不規范、治療中斷、長肺結核病程、FBS、PBS、HbA1c值、BMI值、胰島素抵抗指數等指標顯著高于敏感組，顯示這些指標可能與發生耐藥性有相關性。單因素方差分析顯示，惡劣生活環境、吸煙、服藥不規范、治療中斷、長肺結核病程、HbA1c值、胰島素抵抗與抗癆藥物耐藥性發生相關。進一步COX比例風險模型檢測，僅服藥不規范、治療中斷、HbA1c值及胰島素抵抗是抗癆藥物耐藥性發生的危險因素。

本研究證實，服藥不規范及治療中斷是肺結核耐藥的相關危險因素，這與既往國內外臨床試驗的結果相一致，也表明防止結核桿菌產生耐藥性的根本措施是全程、規則的抗癆藥物治療，治療的不規范極易誘發結核桿菌耐藥。HbA1c值反映患者較長時間對血糖的控制程度，若HbA1c值高則表明近期血糖控制較差。病理生理研究已經證實，HbA1c值濃度過高肺部組織會出現低氧血癥，局部缺血缺氧，有利于結核桿菌生存[14]。而胰島素抵抗指數是反映機體組織胰島素抵抗程度的敏感指標。機體血糖控制不佳，也即組織存在胰島素抵抗，肺部組織葡萄糖濃度過高，無氧代謝增強導致乳酸及酮體蓄積，使得肺部組織局部維系酸性環境，適宜結核桿菌生長[15]。因此保證血糖控制達標，減輕胰島素抵抗程度是保證患者減少耐藥性產生的重要因素。

綜上所述，治療不規范、服藥依從性差以及血糖控制不佳、胰島素抵抗顯著是產生耐藥性的危險因素，臨床上必須對具有這些危險因素的肺結核合并2型糖尿病人群引起高度重視，及早干預進行預防。由于本臨床研究是單中心、樣本量較小，因而需要多中心、大樣本的臨床研究以及薈萃分析來驗證。

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（收稿：2016-04-09修回：2016-06-13）

浙江省臺州恩澤醫療集團路橋醫院感染科（臺州318050）