米非司酮及GnRH-a對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者的療效比較

李偉，魯寧杰

(烏魯木齊市婦幼保健院 藥劑科，新疆 烏魯木齊 830000)

米非司酮及GnRH-a對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者的療效比較

李偉Δ，魯寧杰

(烏魯木齊市婦幼保健院 藥劑科，新疆 烏魯木齊 830000)

目的 比較米非司酮及GnRH-a應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后臨床療效。方法 選取烏魯木齊市婦幼保健院2012年3月～2014年12月收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者共114例，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)后，隨機平均分成米非司酮組、GnRH-a組和未用藥組，每組各38例，其中米非司酮組術(shù)后1w起口服米非司酮，25 mg,qd，持續(xù)服用6個月；GnRH-a組術(shù)后1 w起每4 w予GnRH-a(達菲林)肌注1次，每次3.75 mg，連續(xù)6次；未用藥組38例，未予藥物治療。檢測治療前后血清激素FSH、LH、E2變化水平，并比較各組臨床癥狀緩解情況、妊娠率及復(fù)發(fā)率等。結(jié)果 3組療效比較發(fā)現(xiàn)，米非司酮組和GnRH-a組總有效率顯著高于未用藥組(P<0.05)，復(fù)發(fā)率明顯低于未用藥組(P<0.05)，且用藥組2年累積妊娠率高于未用藥組(P<0.05)。米非司酮組與GnRH-a組比較顯示，米非司酮組復(fù)發(fā)率、緩解率、妊娠率均稍低于GnRH組，差異都均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 米非司酮、GnRH-a均能有效降低經(jīng)EMT腹腔鏡手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率，能保證一定的妊娠率，減少不良反應(yīng)。

子宮內(nèi)膜異位癥；腹腔鏡手術(shù)；米非司酮；GnRH-a

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指有活性的內(nèi)膜細胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，主要發(fā)生于育齡婦女，具有侵襲性[1]，育齡婦女發(fā)病率3%～10%，在不育女性中的發(fā)病率25%～35%[2]。EMT是雌激素依賴性疾病，經(jīng)手術(shù)治療后仍有復(fù)發(fā)的可能性[3]。如何有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前探討的熱點話題[4]。目前，EMS術(shù)后常聯(lián)合藥物鞏固治療，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)或米非司酮等是常用藥物，本文旨在通過GnRH-α與米非司酮二種藥物的臨床療效比較，擇優(yōu)選擇EMS術(shù)后的用藥方案，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取烏魯木齊市婦幼保健院2012年3月～2014年12月施行腹腔鏡下手術(shù)的EMT患者114例，年齡18～45歲，平均年齡(30±6.3)歲；病程4個月～12年，平均病程(5.2±1.3)年。按照美國“改良的子宮內(nèi)膜異位癥分期法(r-AFS)”，分為Ⅱ期20例，Ⅲ期50例，Ⅳ期44例；合并不孕癥41例，包括原發(fā)不孕25例，繼發(fā)不孕16例。上述患者采用隨機數(shù)字表法分為3組：GnRH組38例，有生育要求20例，其中不孕癥患者14例；米非司酮組38例，其中有生育要求患者16例，另外患有不孕癥患者14例；未用藥組治療38例，有生育要求患者15例，其中不孕癥患者13例。3組患者的年齡分布、病程病情(包括手術(shù)情況)、r-AFS評分等一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。

納入標準[5]：①結(jié)合既往病史、婦科專科查體、盆腔B超診斷結(jié)果和(或)病理證實符合EMT的診斷標準；②具備相關(guān)腹腔鏡手術(shù)的指征，擬行擇期手術(shù)，且為首次腹腔鏡手術(shù)；③術(shù)前檢查三大常規(guī)、生化全套均大致正常，術(shù)前半年內(nèi)無服用過激素類藥物。

排除標準[6]：①高血壓、心臟病、糖尿病、結(jié)核、腫瘤等病史；②GnRH或米非司酮藥物使用禁忌；③依從性差，不能遵醫(yī)囑治療者；④失訪患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：①手術(shù)方法 所有患者均根據(jù)腹腔鏡所見制定手術(shù)方案：對器官表面可見清晰的病灶盡量完全切除，對于微小病灶或位置不佳者，利用雙極直接燒灼等方法從而盡量消除病灶；對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，進行徹底的卵巢囊腫剝除；若合并不孕，可行美藍通液試驗；若有輸卵管堵塞患者建議行輸卵管造口術(shù)；②用藥方法 米非司酮組：術(shù)后1 w起，米非司酮(25 mg/片，H10950003，北京紫竹藥業(yè)有限公司)25 mg，qd，連續(xù)6個月；GnRH組術(shù)后每4 w皮下注射達菲林(3.75 mg，H20140298，法國博福益普生制藥；0.1 mg/支，以曲普瑞林計)3.75 mg，共6個月；未用藥組38例，未予藥物治療。用藥組用藥期間每月需復(fù)診，關(guān)注藥物副反應(yīng)及肝功能變化等。術(shù)后患者每3～6個月復(fù)查1次，記錄患者臨床表現(xiàn)(癥狀與體征)、相關(guān)婦科超聲檢查、血清激素、骨密度、肝腎功能等信息，隨訪1年，隨訪結(jié)束后比較2組患者的累積復(fù)發(fā)率和累積妊娠率。

1.2.2 觀察指標

復(fù)發(fā)標準[7]：①術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位癥病灶；②術(shù)后盆腔陽性體征消失后又復(fù)出現(xiàn)或重至術(shù)前水平；③血清cA下降后又復(fù)升高，且除外其他疾病；④術(shù)后癥狀緩解3個月后病變復(fù)發(fā)并加重。符合上述①、②、③其中之一且伴或不伴有④為復(fù)發(fā)。

性激素：治療前后抽取患者靜脈血采用放射免疫法檢測性激素FSH、LH及E2水平。

療效判定標準：完全緩解為臨床無癥狀，未發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊；改善為原癥狀體征程度減輕，體格檢查未見明顯陽性體征。

不良反應(yīng)：①肝功能異常指生化全套中肝酶、膽紅素、凝血因子等異常；②不規(guī)則子宮出血指月經(jīng)周期延遲或者提前超過7 d或出血時間長于7 d；③反向添加指使用藥物治療后，雌激素水平往往降至過低，需加用小劑量外源性雌激素使雌激素維持在治療水平又可減少副作用；④骨密度異常指利用雙能X線檢測骨礦物質(zhì)，密度增高或密度減低均為異常。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料比較 3組患者的平均年齡、病程病情(包括手術(shù)情況)、r-AFS評分等一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組復(fù)發(fā)情況比較 治療后，米非司酮組和GnRH組累積復(fù)發(fā)率分別為15.78%和1.42%，均顯著低于未用藥組31.56%(P<0.05)，米非司酮組與GnRH組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 3組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)情況比較

*P<0.05，與未用藥組對比，compared with non-taken group

2.3 2組用藥組激素變化比較 治療后，米非司酮組FSH、LH水平與治療前相比無顯著變化，E2水平下降(P<0.05)；GnRH-a組FSH、LH、E2水平均顯著下降，且顯著低于米司非酮組治療后各激素水平(P<0.05)。見表3。

表3 2組用藥組治療前后FSH、LH、E2水平變化比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與米非司酮組比較，compared with mifepristone group

2.4 3組臨床療效比較 治療后，米非司酮組和GnRH-a組完全緩解率均顯著高于未用藥組(P<0.05)，米非司酮組與GnRH-a組比較，差異性不具有統(tǒng)計學(xué)意義；3組兩兩比較，癥狀改善率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 3組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與未用藥組對比，compared with non-taken group

2組中有生育要求的患者，均于停藥月經(jīng)復(fù)潮后停止避孕。術(shù)后1年累積妊娠率米非司酮組55.0%，其中3例為體外受精與胚胎移植(IvF-ET)后妊娠；GnRH-a組56.3%，其中4例為IvF-ET后妊娠；未用藥組1年累積妊娠率13.3%，其中2例為IvF-ET后妊娠。GnRH組與米非司酮組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；米非司酮組和GnRH-a組妊娠率均顯著高于未用藥組(P<0.05)。見表4。

2.5 2組用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組反向添加、骨密度異常、肝功能異常不規(guī)則子宮出血發(fā)生極少且輕微，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且停藥后即恢復(fù)正常。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

由于子宮內(nèi)膜異位癥病灶位置、病灶大小及目前臨床對子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)技術(shù)存在局限性等各種原因，使子宮內(nèi)膜異位癥患者的微小病灶不能徹底清除，因此較多患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。因此不少學(xué)者推薦術(shù)后藥物鞏固治療，促使這些殘留病灶萎縮、壞死，從而預(yù)防或延緩復(fù)發(fā)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥通過藥物治療可以有效控制復(fù)發(fā)，藥物的主要機理是抑制垂體、卵巢功能，進而使子宮內(nèi)膜萎縮、閉經(jīng)繼而異位病灶發(fā)生壞死吸收[9]。

GnRH-a能夠顯著降低手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，并能保證一定的妊娠率，其主要不良反應(yīng)為雌激素水平降低，若長期應(yīng)用可能導(dǎo)致骨密度降低進而出現(xiàn)病理性骨折，故目前推薦其用藥時間一般不超過6個月，因其價格昂貴，暫時不利于基層醫(yī)院推廣使用。Vercellini等[10]認為GnRH療效肯定，結(jié)合其耐受性、安全性及經(jīng)濟效益等方面考慮，其應(yīng)作為子宮內(nèi)膜異位癥的二線治療方案，在口服避孕藥和孕激素治療無效后選用。子宮內(nèi)膜異位癥與孕激素受體有關(guān)，米非司酮作為孕激素的拮抗劑，在EMT的治療作用方面受到了廣泛關(guān)注[11]。Kettal等[12]報道認為長期低劑量米非司酮治療內(nèi)異癥可顯著緩解患者癥狀，并使內(nèi)異病灶萎縮、壞死，減少復(fù)發(fā)，而且無明顯不良反應(yīng)。米非司酮未出現(xiàn)雌激素降低不良反應(yīng)，故術(shù)后加用米非司酮是目前治療內(nèi)異癥的較好方法。

本研究表明米非司酮組與GnRH組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者復(fù)發(fā)率均顯著低于未用藥組(P<0.05)，這與以往結(jié)果相比發(fā)現(xiàn)本研究中用藥組的異位癥復(fù)發(fā)率值稍高[13]，經(jīng)過全組討論認為這可能與此次各組樣本數(shù)量偏少和病例來源較為局限相關(guān)；本研究中，米非司酮組和GnRH組妊娠率和緩解率均顯著高于未用藥組(P<0.05)；用藥組2組相比，妊娠率、緩解率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；3組癥狀改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；米非司酮組與GnRH組不良反應(yīng)均極少。

綜上所述，術(shù)后進行EMT藥物鞏固治療可明顯提高治療有效率，降低復(fù)發(fā)率，提高妊娠率，且不良反應(yīng)少而輕微，具有重要的臨床意義。

[1] 豐有吉.婦產(chǎn)科學(xué)[M].上海：上海復(fù)旦大學(xué)出版社，2005：368-369.

[2] 郭立新，李艷芳，王玉珍.保守性手術(shù)聯(lián)合半量GnRH-α治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察[J].職業(yè)與健康，2008，24(4)：393-394.

[3] Szyllo K,Tehorzewski H,Banasik M,et al.The ivolvement of T lymphoeytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis[J].Mediators Inflamm,2003,12(3):131-138.

[4] 林春蓮.子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素孕三烯酮和米非司酮的療效比較[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8(21)：45-47.

[5] 郭立新.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后療效觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2011，15(13)：387-389.

[6] 盧雅婧，洪新如，何春妮，等.Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不同藥物治療結(jié)果的比較[J].中國生育健康雜志2013，24(3)：1944.

[7] 倪鳳云，趙開建.腹腔鏡配合米非司酮與GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥[J].中國實用醫(yī)刊，2012，39(6)：97-98.

[8] 楊紅耀.保守性手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014(28)：120-121.

[9] Petraglia F,Musacchio C,Luist S,et a1.Hormone-dependen gynaeco logical disorders:a pathophysiological perspective for appropriatetreatment[J].Best Practice&Research in Clinical Obstetrics&Gyn-naecology,2008,22(2):235-249.

[10] Vercellini P,Somigliana E,Vigano P,et al.Endemetriosis:current and future medical therapies[J].Best Practice ﹠Research,2008,22(2):275-306.

[11] Mahajan DK,London SN.Mifepristone(RU486):a review[J].Fertil Steril,1997,68(6):967.

[12] Kettal LM ,Ulmann A,Murphy AA,et al.Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU486)[J].Fertil Steril,1996,65(1):23.

[13] Vercellini P ,Crosignani PG,Fadini R,et al.A gonadotrophin releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis[J].Br J Obstet Gynecol,1999,106:672.

(編校：苗加會)

Comparison of curative effects of GnRH-a and mifepristone in treatment of endometriosis after laparoscopic operation

LI WeiΔ, LU Ning-jie

(Department of Pharmacy, Urumqi Maternal and Child Care Hospital, Urumqi 830000, China)

0bjectiveTo compare the curative effects of GnRH-a and mifepristone in treatment of endometriosis after laparoscopic operation.Methods114 cases of patients were selected from March 2012 to December 2014 in our hospital with endometriosis after laparoscopic surgery,randomly divided into mifepristone group,GnRH-a group and untreated group,each group for 38 cases.mifepristone group were treated by oral mifepristone one week after operation,25 mg,qd,continuing to take 6 months;GnRH-a group,post operative 1 week

injection of GnRH-a(Tamiflu)3.75 mg,once every 4 weeks,6 times in a row;The untreated group,fails to drug treatment.To compare the symptoms,relapse rate pregnancy rate and serum hormones including FSH,LH and E2 levels.ResultsAfter treatment,the total effective rate of GnRH-a and mifepristone group is significantly higher than the untreated group(P<0.05),and the recurrence rate is lower than the untreated group(P<0.05),the pregnancy rate is higher than the untreated groups(P<0.05).The recurrence rate,the remission rate and the pregnancy rate of mifepristone group are lower than the untreated group,there was no statistical significance.Conclusion Mifepristone and GnRH-a can both,effectively reduce the recurrence rate after EMT laparoscopic surgery,can guarantee the pregnancy rate,reduce the adverse reaction.

endometriosis;laparoscopy;mifepristone;GnRH-a

李偉，通信作者，男，本科，主管藥師，研究方向，藥理學(xué)，E-mail：1786720529@qq.com。

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