兩種抗VEGF藥物治療滲出性年齡相關性黃斑病變的療效

蔡錫安，彭　惠

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兩種抗VEGF藥物治療滲出性年齡相關性黃斑病變的療效

蔡錫安，彭惠

Department of Ophthalmology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400042, China

Correspondence to:Hui Peng. Department of Ophthalmology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400042, China. 493784434@qq.com

Received：2016-03-31Accepted：2016-07-10

?AIM: To evaluate efficacy of Ranibizumab and Conbercept for wet age-related macular degeneration (wAMD).

?METHODS: This was a retrospective case series study. Thirty patients (30 eyes) with wAMD were enrolled to receive intravitreal injections of ranibizumab (0.5mg) on 3 consecutive monthly schedule and 28 patients (30 eyes) with wAMD were enrolled to receive intravitreal injections of conbercept (0.5mg) on 3 consecutive monthly schedule. Best corrected visual acuity (BCVA), optic coherence tomography (OCT) measurement were compared at 1mo after injections.

?RESULTS: One month after every injection, the BCVA increased while the central macular thickness (CMT) decreased compared with those before treatment in group A and B (P<0.05). BCVA and CMT changes between two groups were no statistically different (P>0.05).

?CONCLUSION:Ranibizumab and conbercept therapy can control the prognosis of wAMD and improve the vision effectively. There is no statistical difference on the curative effect between two drugs for 3mo.

Citation:Cai XA, Peng H. Efficacy of two anti-VEGF drugs for age-related macular degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1501-1503

摘要

目的:觀察雷珠單抗和康柏西普治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床療效。

方法:回顧性病例系列研究。分析30例30眼雷珠單抗玻璃體腔注射0.5mg每月1次，連續3次治療濕性老年黃斑變性的病例和28例30眼康柏西普玻璃體腔注射0.5mg每月1次，連續3次治療濕性老年黃斑變性的病例，比較兩組分別在玻璃體腔注藥1mo后的最佳矯正視力及OCT變化情況。

結果:連續3次玻璃體腔注藥，每次治療后1mo與治療前相比，A 組 BCVA 平均值提高,CMT平均值降低，差異具有統計學意義 (P<0.05)； B組BCVA 平均值提高, CMT平均值亦降低,差異具有統計學意義 (P<0.05)，兩組間比較 BCVA 變化、CMT變化差異不具有統計學意義(P>0.05)。

結論:雷珠單抗和康柏西普治療均能有效控制濕性AMD患者病情發展并改善視力，治療3mo內兩種藥物療效的比較無統計學意義。

關鍵詞：年齡相關性黃斑變性；雷珠單抗；康柏西普

引用：蔡錫安，彭惠.兩種抗VEGF藥物治療滲出性年齡相關性黃斑病變的療效.國際眼科雜志2016;16(8):1501-1503

0引言

老年黃斑變性又稱年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，大多發生于45歲以上的患者，主要表現為進行性的視力損害。在歐美等發達國家65歲以上老年人中最常見的致盲眼病就是AMD，隨著人口的老齡化，其他致盲因素的控制，在亞洲其發病率呈現逐漸增多的趨勢[1-2]。AMD在臨床上分為干性(萎縮型)和濕性(滲出型)兩種類型，其中，濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)是導致視力喪失的主要臨床類型[3],它是以黃斑區出現脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)為特點，并由此導致黃斑區出血、滲出。促新生血管生長因子(VEGF)能夠特異地作用于血管內皮細胞，促使血管內皮細胞增殖，誘導新生血管生成，以及血管滲漏增加[4]。而通過阻斷VEGF的表達可使血管重塑，促使不成熟的新生血管回退。因此VEGF被認為是治療脈絡膜及視網膜新生血管最具潛力的靶點[5]。最新的研究認為，抗VEGF藥物極大的改善了AMD患者的預后，有研究認為在一些國家地區應用VEGF拮抗劑后AMD所引起的法定盲較前下降了50%[6-7]。抗VEGF藥物雷珠單抗和康柏西普通過抑制血管內皮生長因子，阻斷新生血管生長及滲漏而發揮作用，為wAMD患者帶來了復明的希望。

表1　兩組患者治療前后視力情況　±s

注：A 組:雷珠單抗注射組；B 組:康柏西普組。

表2　兩組患者治療前后黃斑中心視網膜厚度比較　±s,μm)

注：A 組:雷珠單抗注射組；B組:康柏西普組。

1對象和方法

1.1對象選取重慶醫科大學附屬第一醫院眼科2013-06/2015-11期間確診的濕性老年黃斑變性患者58例60眼，其中女30例30眼，男28例30眼，年齡54～86歲。納入標準如下：(1)患者有視力下降；(2)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查確診為濕性老年黃斑變性患者；(3)光學相干斷層掃描(optical coherence tomopraphy，OCT)顯示黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness，CMT)增加，黃斑中心凹變淺或消失；排除標準：(1)研究對象曾行眼內手術；(2)研究對象曾行視網膜激光光凝治療或其他抗新生血管的治療；(3)有高眼壓或青光眼病史；(4)有眼內炎、視網膜色素上皮層脫離等。將患者分為兩組，A組(30眼，雷珠單抗注射組)單純行玻璃體腔注射雷珠單抗3次，每月1次；B組(30眼，康柏西普組)單純行玻璃體腔注射康柏西普3次，每月1次。兩組患者年齡、性別和最初矯正視力差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法向患者和家屬充分講解治療的風險性，簽署手術同意書，常規分別進行雷珠單抗(0.5mg)及康柏西普(0.5mg)玻璃體腔注射。術后3、7、14d復診，此后每月隨訪1次。

觀察項目：治療前所有患者均采用Snellen視力表行BCVA檢查，眼壓、眼前節、眼底照相、OCT、FFA及ICGA檢查，以明確診斷。利用OCT檢查測量CMT。以黃斑中央內界膜至RPE層的垂直距離為CMT。為最大程度反應視力的變化，將BCVA轉化成標準化LogMAR視力。治療后隨訪3mo。隨訪過程中，采用相同設備行BCVA、眼壓、眼底及OCT比較兩組治療前BCVA及CMT，觀察每次玻璃體腔注射后1mo兩組BCVA增加值及CMT減少值的變化。多數患者經治療后黃斑水腫減輕、視網膜出血、滲出可見不同程度吸收。其中1例1眼在治療后，即出現了結膜下大量出血，1mo隨訪時出血吸收。其余患者均未出現與玻璃體腔注射有關的晶狀體損傷、眼內炎、高眼壓、視網膜脫離等并發癥。全身未見明顯不良反應。

2結果

2.1兩組患者治療前后術眼視力情況兩組間相同時間點治療前后視力情況對比無明顯差異(P>0.05)，見表1。經過相應治療后，A組第1針治療后視力改善與治療前相比無明顯統計學差異(P=0.111)，第2,3針術后視力改善明顯優于治療前，差異具有統計學意義(t=-3.4、-3.352，P=0.004、0.003)。B組第1針治療后視力改善與治療前相比無明顯統計學差異(P=0.152)，第2,3針治療后視力改善明顯優于治療前，差異有統計學意義(t=-2.394、-3.002，P=0.018、0.007)。

2.2兩組患者治療前后術眼OCT檢查情況兩組間相同時間點治療前后CMT對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表2；經過相應治療后，A組第1,2,3針治療后CMT改善明顯優于治療前，差異有統計學意義(t=-2.43、3.386、4.18，P=0.007、0.001、0.000)。B組第1，2,3針治療后CMT改善明顯優于治療前，差異有統計學意義(t=2.125、3.127、3.515，P=0.019、0.002、0.0015)。

3討論

VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，通過增加血管通透性，引發炎癥，誘導新生毛細血管生成，其中VEGF-A是導致新生血管形成的主要刺激因子[8]。VEGF廣泛分布于人和動物體內的多種組織結構中，如大腦、肝臟、腎臟及眼部等，VEGF對維持眼部血管完整性起著舉足輕重的作用，在眼部視網膜毛細血管的周細胞、視網膜色素上皮細胞和視網膜內皮細胞均存在VEGF。正常情況下，眼部組織中VEGF蛋白或VEGF mRNA的表達水平很低，出現缺血、缺氧、炎癥等應激反應時，VEGF的蛋白與mRNA的表達水平均會明顯增高，從而誘導病態的新生血管的形成。因此，預防和治療的關鍵就是抑制血管生成；VEGF是血管生成的關鍵成分，玻璃體腔內注入抗VEGF藥物通過拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調控血-視網膜屏障通透性，從而達到促進視網膜內滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[9]。

雷珠單抗是一種人源化的重組單克隆抗體片段(Fab)，靶向抑制人血管內皮生長因子A(VEGF-A)。它與VEGF-A亞型(即VEGF110、VEGF121、VEGF165)有較高親和力，從而抑制了VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2的結合。康柏西普是一種基因工程抗體類藥物，能廣泛結合VEGF-A、VEGF-B及P1GF等多個靶點，與VEGFTrap-Eye結構類似，不同之處是前者包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig樣區域4(KDRd4)，它能夠有效地改善三維結構和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結合。KDRd4對受體的二聚作用和提高VEGF與其受體的結合速率至關重要[10]。

雷珠單抗治療經典型或隱匿型wAMD的研究小組，進行了隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究顯示，可以有效提高大多數患者的視力，有效地控制wAMD的進程[11-14]。2014年，Li等[15]評價了玻璃體腔內注射不同劑量康柏西普治療wAMD的隨機、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗，初始3mo每月玻璃體腔內注射康柏西普，之后按需給藥，可有效改善視力，顯示出良好的治療效果，并且具有良好的安全性和耐受性。

在本組研究中，應用上述方法，給予患者每月1次玻璃體腔內注射雷珠單抗0.5mg或康柏西普0.5mg，連續3次，觀察每次注射1mo后BCVA及CMT值，兩組患者除了最佳矯正視力有統計學意義上的提高外，OCT顯示中央視網膜厚度的減少也具有統計學意義，兩組患者的治療結果表明兩種藥物均能有效控制濕性AMD患者病情發展，減輕黃斑水腫，改善視功能，提高患者的生活質量和信心。

有文獻報道多靶點抗VEFG藥物阿柏西普對雷珠單抗抵抗或者無反應的AMD患者有效，表現為OCT解剖形態的改善和視力的明顯提高，顯示多靶點抗VEGF藥物較單靶點抗VEGF藥物具體更好的療效[16-18]。本研究中雖然康柏西普相對于雷珠單抗具有更多的靶點，但兩種藥物治療的早期療效并無統計學差異。此種差異可能與本研究的觀察時間過短、準入條件、試驗方法不同有關。對于多靶點抗VEGF藥物較單靶點抗VEGF藥物在治療wAMD上是否具體更好的療效，是否靶點越多，治療的療效就顯著、甚至療效維持時間越長，需要進一步大樣本、多中心、長期觀察隨訪。

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作者單位：(400042)中國重慶市，重慶醫科大學附屬第一醫院眼科

作者簡介：蔡錫安，在職碩士研究生，主治醫師，研究方向：黃斑病變。

通訊作者：彭惠，博士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：眼底病學.493784434@qq.com

收稿日期：2016-03-31 修回日期： 2016-07-10

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.25

?KEYWORDS:age-related macular degeneration;ranibizumab; conbercept

Efficacy of two anti-VEGF drugs for age-related macular degeneration

Xi-An Cai, Hui Peng

Abstract