戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑對絕經前轉移性乳腺癌患者骨密度的影響

宋亞琪, 牛鳳玲, 林　婷, 王秀麗, 段韓立

(河北省唐山市人民醫院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外聯部, 河北 唐山, 063000)

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戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑對絕經前轉移性乳腺癌患者骨密度的影響

宋亞琪1, 牛鳳玲1, 林婷1, 王秀麗2, 段韓立3

(河北省唐山市人民醫院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外聯部, 河北 唐山, 063000)

摘要:目的探討戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑對絕經前轉移性乳腺癌患者骨密度的影響。方法選取120例絕經前轉移性乳腺癌患者為研究對象，隨機分為兩組，對照組使用他莫昔芬治療，實驗組使用戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療，觀察兩組患者在治療不同時段骨密度、血清雌二醇及促卵泡激素的變化。結果實驗組在治療后各個時段骨密度均顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01); 實驗組在治療后各個時段雌二醇及促卵泡激素水平均較治療前下降，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01), 對照組治療前后雌二醇及促卵泡激素水平無明顯變化(P>0.05)。結論內分泌治療可導致絕經前轉移性乳腺癌患者骨量丟失，戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑對骨密度的影響更明顯。

關鍵詞:轉移性乳腺癌; 絕經前; 戈舍瑞林; 芳香化酶抑制劑; 骨密度

乳腺癌是女性惡性腫瘤發病率最高的疾病之一，內分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要手段[1]。對于激素受體陽性的絕經前轉移性乳腺癌患者，卵巢功能抑制(OFS)聯合芳香化酶抑制劑(AI)治療，對他莫昔芬(TAM)的標準治療地位提出了挑戰。研究[2]表明, OFS聯合AI治療絕經前轉移性乳腺癌，臨床獲益率高，生存期長，是一線治療的較好選擇。然而，聯合內分泌治療會顯著降低患者體內雌激素水平，進而可能加快患者骨量流失，導致骨質疏松性骨折風險增加，影響患者的生存質量和治療依從性[3]。本研究分析了120例經內分泌治療的絕經前轉移性乳腺癌患者的臨床資料，探討OFS聯合AI治療對患者骨量的影響，現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2010年5月―2013年6月在唐山市人民醫院接受治療的絕經前轉移性乳腺癌患者120例為研究對象，均為女性。入組標準: ① 均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南》[4]相關標準; ② 均經病理診斷出現局部復發或經兩種以上影像方法判斷的遠處轉移乳腺癌; ③ ER或PR陽性; ④ 絕經前; ⑤ 隨診記錄完整，卡氏評分>70分; ⑥ 臨床檢查心電圖、血液學指標及肝腎功能大致正常。排除標準: ① 有影響骨代謝的疾病; ② 正在使用影響骨代謝的藥物。采用隨機數字表法將患者分為2組，各60例。對照組年齡26～40歲，中位年齡36歲；淋巴結或軟組織轉移18例，內臟轉移26例，骨轉移16例。實驗組年齡28～41歲，中位年齡34歲；淋巴結或軟組織轉移20例，內臟轉移25例，骨轉移15例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

對照組口服他莫昔芬20 mg, 1次/d, 28 d為1個治療療程。實驗組采用戈舍瑞林3.6 mg, 皮下注射，1次/28 d, 芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑1 mg或來曲唑2.5 mg, 1次/d, 連續口服4周為1個療程。

1.3觀察指標

使用雙能X線骨密度測量儀分別檢測2組患者基線及第6、12、24個月時腰椎和股骨頸骨密度，并同期監測2組患者血清雌二醇及促卵泡激素水平，比較2組患者之間的差異。

1.4隨訪

所有患者通過門診或住院隨訪，每2～3個月1次，隨訪內容包括患者的治療情況、生存情況、骨密度及血清激素水平。120例患者中位隨訪時間為8～57個月，平均(28±7.52)個月，無失訪病例。

2結果

2.1隨訪結果

至隨訪結束，實驗組死亡3例, 15例疾病進展后行解救化療，其余患者繼續接受治療。對照組死亡8例，27例疾病進展后接受解救化療，其余患者繼續接受原方案治療。實驗組和對照組的總有效率分別為41.7%(25/60)和18.3%(11/60)。

2.22組不同時段骨密度比較

2組基線骨密度比較無顯著差異(P>0.05)。實驗組于治療后第6個月腰椎及股骨頸骨密度開始下降，且持續至第24個月，與對照組比較各觀察點差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01); 實驗組與基線比較各觀察點差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01), 對照組治療24個月后，與基線比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者不同時段骨密度比較±s, g/cm2)

與對照組比較, *P<0.05, **P<0.01;

與基線比較, #P<0.0, ##P<0.01。

2.32組不同時段血清激素水平比較

2組基線血清雌二醇及促卵泡激素水平比較無明顯差異(P>0.05)。實驗組于治療后第6、12、24個月血清雌二醇水平降低，與對照組比較各觀察點差異具有統計學意義(P<0.01)。實驗組各時段促卵泡激素水平低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)。對照組基線及各觀察點血清雌二醇及促卵泡激素水平無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2　兩組不同時段血清雌二醇及促卵泡激素比較

與對照組比較, **P<0.01; 與基線比較, ##P<0.01。

3討論

乳腺癌是一種激素依賴性惡性腫瘤，內分泌治療在綜合治療中起著重要作用。中國乳腺癌患者發病年齡較西方輕, 60%～70%是絕經前患者，臨床上一直以TAM作為標準內分泌治療手段[5]。然而，國內外研究[6-7]表明，對于絕經前激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者, OFS聯合AI治療療效優于TAM, 臨床獲益率可達到56.3%～71.9%, 已是美國國家綜合癌癥網(NCCN)指南推薦的重要治療手段。但聯合內分泌治療也會導致乳腺癌患者骨量流失，甚至引起骨質疏松性骨折等并發癥[8]。

骨密度是目前診斷骨質疏松、預測骨質疏松性骨折風險的最佳定量指標，可監測自然病程及評價藥物干預療效。國外研究[9]結果提示，骨密度的T值每下降1，骨質疏松骨折風險增加1.6～2.6倍。女性體內雌激素水平下降是引起骨密度降低、導致骨質疏松的重要因素。絕經前女性雌激素主要來源于卵巢，因此，絕經前乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制治療后，雌激素水平降低，導致骨量減少、骨密度降低，骨質疏松幾率和骨折風險增加[10]。戈舍瑞林是藥物性卵巢功能抑制的代表藥物，它既可負反饋抑制下丘腦產生促性腺激素釋放激素，又可直接抑制垂體產生促卵泡激素，使絕經前患者的雌激素下降至絕經后水平，從而成為絕經前激素受體陽性乳腺癌患者重要的內分泌治療手段和進一步內分泌治療的基礎[11-12]。本研究分析了戈舍瑞林聯合AI治療絕經前轉移性乳腺癌患者，發現實驗組腰椎和股骨頸骨密度除基線外，其余各個時間點均顯著低于對照組，相應時間點的雌激素達絕經后水平，促卵泡激素較對照組顯著降低。以上結果證實，戈舍瑞林聯合AI內分泌治療可導致骨量丟失，而且較單用他莫昔芬作用明顯。

內分泌治療會導致骨量減少，尤其對于絕經前激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，聯合內分泌治療會進一步降低體內雌激素水平，導致骨質疏松和骨折等骨相關事件的發生[13]。因此，對接受內分泌治療的乳腺癌患者，應常規給予補充鈣劑和維生素D，定期監測骨密度，對已發生骨質疏松和有骨折風險的患者，及時給予抗骨質疏松藥物治療。

參考文獻

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收稿日期:2016-03-23

基金項目:河北省衛生廳科研項目(13010520152128); 中國高校醫學期刊臨床專項資金(11529048)

通信作者:牛鳳玲, E-mail: rmyynfl@163.com

中圖分類號:R 737.9

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)13-056-03

DOI:10.7619/jcmp.201613016

Effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in premenopausal patients with metastatic breast cancer

Song Yaqi1, Niu Fengling1, Lin Ting1, Wang Xiuli2, Duan Hanli3

(1.DepartmentofBreastOncology; 2.DepartmentofUrologySurgery;3.DepartmentofPublicRelation,TangshanPeople′sHospital,Tangshan,Hebei, 063000)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in the premenopausal patients with metastatic breast cancer.Methods A total of 120 premenopausal patients with metastatic breast cancer were enrolled in this study.All the cases were randomly assigned into two groups, each group has 60 cases.The experimental group received goserelin for ovarian castration combined with aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) and the control group received routine tamoxifen monotherapy.The bone mineral density, serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in two groups were compared at different time points.ResultsThe decline of bone mineral density in experimental group was more remarkable at different time points after treatment than in control group (P<0.05 or P<0.01).Serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in experimental group were decreased significantly after treatment than before, and furthermore the decline was more obvious than in control group (P<0.01).Serum hormone levels before and after treatment in control group had no dramatic change (P>0.05).ConclusionA bone mineral loss will occur when premenopausal patients with metastatic breast cancer are treated with endocrine treatment, and its effect is more obvious if patients are treated with goserelin combined with aromatase inhibitor.

KEYWORDS:metastatic breast cancer; premenopausal; goserelin; aromatase inhibitor; bone mineral density