血清腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-18水平與2型糖尿病患者大血管病變的關系

鄧　琳　徐子輝　周　玲

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢市中心醫院內分泌科，湖北　武漢　430014)

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血清腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-18水平與2型糖尿病患者大血管病變的關系

鄧琳徐子輝周玲

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢市中心醫院內分泌科，湖北武漢430014)

目的探討血清腫瘤壞死因子(TNF)-α及白細胞介素(IL)-18水平與2型糖尿病(T2DM)患者大血管病變的關系。方法選擇2014年1月至2015年1月T2DM住院患者60例，依據是否存在大血管病變分為T2DM組26例和T2DM大血管病變(T2DM-M)組34例，選擇同期健康體檢者50例為對照組，檢測各組血糖血脂相關指標、TNF-α及IL-18水平。結果T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對照組，且T2DM大血管病變組高于T2DM組(均P<0.05)；T2DM組和T2DM-M組空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均顯著高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著低于對照組(均P<0.05)；T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。Logistic回歸分析顯示TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨立危險因素。結論血清TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預防和改善大血管病變程度。

2型糖尿病；大血管病變；腫瘤壞死因子；白細胞介素

2型糖尿病(T2DM)的并發癥以動脈粥樣硬化最常見，其所致的大血管病變是導致患者死亡或者殘疾的主要原因〔1〕。目前的研究已經證實，炎癥反應參與了T2DM的發生發展過程〔2〕，但是有關炎癥因子與T2DM大血管病變的研究較少。本研究分析T2DM患者血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-18與大血管病變發生的相關性。

1　材料與方法

1.1臨床資料選擇2014年1月至2015年1月我院收治的T2DM住院患者60例，男38例，女22例，年齡39～76〔平均(57.2±13.2)〕歲。納入標準：①T2DM診斷符合WHO 1999年制定的診斷和分型標準〔3〕；②病情穩定，通過飲食、運動或口服降糖藥控制血糖，未使用過胰島素或胰島素增敏劑；③患者本人或家屬了解本研究目的和方法，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：①糖尿病急性并發癥、繼發性糖尿病；②免疫系統疾病、血液系統疾病，嚴重肝腎功能損傷者；③近期接受重大手術或發生感染者；④惡性腫瘤現患或既往病史，妊娠或哺乳期婦女。選擇同期來我院的健康體檢者50例為對照組，男33例，女17例，年齡35～68〔平均(55.4±12.6)〕歲。病例組與對照組在性別比、年齡方面差異不顯著，具有可比性。

1.2分組

1.2.1診斷標準大血管病變的診斷標準〔3〕：①冠心病，有冠心病典型癥狀，經心電圖和冠狀動脈造影檢查確診；②腦血管病，既往腦血管意外事件發生，經頭顱CT或磁共振檢查確診為腦血管病；③下肢動脈病，下肢跛行、疼痛、壞疽等下肢動脈粥樣硬化癥狀，且經彩色超聲多普勒檢查證實斑塊或血栓形成；④高血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且能排除其他原因所致的血壓升高。

1.2.2分組依據T2DM患者是否存在大血管病變分為T2DM組和T2DM大血管病變(T2DM-M)組，其中T2DM組26例，男17例，女9例，平均年齡(58.2±11.4)歲，T2DM大血管病變組34例，男21例，女13例，平均年齡(56.6±10.2)歲。

1.3方法病例組和對照組于清晨空腹時，采集肘靜脈血6 ml，分兩管保存，其中一管4 ml，采用日立7600全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；另一管2 ml室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心20 min或4 000 r/min離心15 min，取血清分裝后保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清中IL-18和TNF-α水平，試劑盒均購自R&D公司(美國)，操作嚴格按照說明書進行。

2　結　果

2.1各組血清TNF-α和IL-18水平比較不同組間血清中TNF-α和IL-18水平比較差異顯著(均P<0.05)，其中T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對照組，且T2DM-M組高于T2DM組(均P<0.05)。見表1。

表1　各組血清TNF-α和IL-18水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與T2DM組比較：2)P<0.05；下表同

2.2各組血糖血脂指標比較各組間的TC水平差異無統計學意義(P>0.05)，T2DM組和T2DM-M組FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均顯著高于對照組(均P<0.05)，HDL-C水平顯著低于對照組(均P<0.05)，T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。見表2。

2.3T2DM大血管病變危險因素分析以T2DM患者為對象，有無大血管病變為因變量，以TNF-α、IL-18、FPG、HbA1c、TG、LDL-C和HDL-C為自變量，進行Logistic回歸分析，最后僅TNF-α和IL-18進入回歸方程，即TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨立危險因素。見表3。

表2　各組血糖血脂指標比較±s)

表3　T2DM大血管病變的多因素Logistic分析

3　討　論

T2DM會引起多個系統的損傷，其中血管病變是最嚴重的一種，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要是心、腦、腎動脈和主動脈、冠狀動脈、外周動脈的粥樣硬化，微血管病變主要表現為糖尿病腎病和糖尿病視網膜病〔4〕。研究顯示大血管并發癥的發生率為20%，微血管并發癥為9%，然而大血管并發癥所致的死亡占T2DM患者的59%，微血管占比不到1%〔5〕，因此大血管病變值得引起足夠的關注。大血管病變的重要特征是動脈中膜厚度增加和動脈粥樣斑塊形成，管壁厚度增加和斑塊脫落可能引起局部供血不足甚至是缺血，因阻塞部位不同表現為不同癥狀〔6〕。 T2DM的發病機制為胰島素分泌不足和胰島素抵抗。研究表明，炎癥反應是T2DM發病的重要原因〔1,3,6〕。英國一項前瞻性研究〔7〕表明，即使嚴格控制血糖，T2DM患者大血管病變的危險性也未得到顯著控制，該項研究認為T2DM大血管病變的可能發病原因除了肥胖、高血壓、年齡等傳統因素外，內皮細胞功能受損、慢性炎癥反應、氧化應激增強等因素的作用可能更顯著〔7〕。本結果顯示，T2DM患者血清中TNF-α和IL-18水平顯著高于健康者，且T2DM合并大血管病變患者血清中上述炎癥因子水平進一步增加。說明血清中TNF-α和IL-18水平可能參與T2DM并發大血管病變過程。進一步分析顯示，TNF-α和IL-18是T2DM大血管病變的獨立危險因素，與相關研究報道相似〔3,5〕。TNF-α是由巨噬細胞和脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有殺傷腫瘤細胞的活性，是重要的炎癥因子和免疫調節因子〔8〕。已有研究〔9〕發現血管內皮細胞表面有TNF-α受體，是其靶細胞之一，因此高TNF-α水平可損傷血管內皮細胞，導致凝血/纖溶系統功能失衡，降低血管內皮細胞抗凝功能，刺激血管平滑肌細胞增生；此外，TNF-α還可通過影響胰島素受體活化，降低葡萄糖轉運蛋白(GLUT)-4表達，進而干擾糖脂代謝，促進動脈粥樣硬化的發生〔10〕。IL-18是近年來新發現的一種促炎因子，能夠促進干擾素(IFN)-γ的產生。在動脈粥樣斑塊中，具有活性的IL-18及其前體形式proIL-18均高度表達，而在無病變的動脈組織上，IL-18和proIL-18均不表達或低水平表達〔9，10〕。動物實驗顯示，IL-18質粒轉染過的小鼠主動脈竇和胸主動脈的粥樣斑塊與空載質粒轉染的小鼠小臂面積分別減少24%和69%〔11〕。結合本研究結果可認為IL-18在大血管病變中發揮了重要作用。

綜上所述，TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預防和改善大血管病變程度，具有重要的臨床意義。

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4姚建宇,焦雪琴.IL-6和 IL-18與2型糖尿病患者大血管病變的關系〔J〕.河北醫藥,2015;37(19):2988-9.

5鐘文軍,劉圣林,李博,等.C反應蛋白與IL-6、IL-18對急性心肌梗死合并糖尿病患者再發心血管事件的影響研究〔J〕.中國實用醫藥,2014;9(17):40-1,42.

6張潔,邸阜生.2型糖尿病合并下肢血管病變患者血漿網膜素-1水平與炎癥因子的相關性研究〔J〕.中國糖尿病雜志,2015;23(10):877-80.

7Nelaeva AA,Khasanova IV,Khobotova ES.Role of proinflammatory cytokines in the development and progression of micro-and macroangiopathies in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Angiol Sosud Khir,2013;19(3):9-13.

8張麗敏,王慶開,葉苗苗,等.2型糖尿病炎癥因子水平與心腦血管病變的相關性〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(5):1041-2.

9葉華茂,陳衛玲,戴雪芬,等.中老年慢性腎臟病患者動脈硬化程度的比較〔J〕.中華老年醫學雜志,2013;32(6):598-601.

10Li L,Qian L,Yu ZQ.Serum angiopoietin-2 is associated with angiopathy in type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Diabetes Complications,2015;29(4):568-71.

11渠勝英,施曉紅.免疫炎性反應與2型糖尿病大血管病變的相關性分析〔J〕.中國醫師雜志,2012;14(1):20-2,26.

〔2015-12-09修回〕

(編輯袁左鳴)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.028

國家自然科學基金項目(No.31400916)

鄧琳(1978-)，女，碩士，主治醫師，主要從事糖尿病及其并發癥的基礎與臨床研究方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)14-3415-02；

·心、腦血管及代謝性疾病·