老年冠心病患者PCI術后氣虛血瘀證對抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態性的相關性

郭環宇　胡細連　曾文平　許雅萍　沈法榮

(浙江大學附屬第一醫院老年病科，浙江　杭州　310009)

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老年冠心病患者PCI術后氣虛血瘀證對抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態性的相關性

郭環宇胡細連1曾文平2許雅萍3沈法榮2

(浙江大學附屬第一醫院老年病科，浙江杭州310009)

目的探討老年冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后氣虛血瘀證對抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態性的相關性。方法選擇行PCI術后老年冠心病患者302例作為研究對象，PCI術后1個月根據中醫辨證分型分為氣虛血瘀型(觀察組，121例)和非氣虛血瘀型(對照組，181例)。通過動態心電圖(AECG)檢測是否存在無癥狀心肌缺血(SMI)；比較兩組患者臨床資料、抗栓療效與CYP2C19*2基因型分布。結果兩組患者的年齡、性別、合并高血壓的比例差異顯著(P均<0.05)；兩組的SMI與非SMI 比例無顯著差異(P>0.05)；觀察組的最大血小板聚集率、血漿血管性假血友病因子高于對照組(P均<0.05)；觀察組CYP2C19*2 GA+AA基因型(弱代謝型)所占比例明顯高于對照組(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析提示，性別、CYP2C19弱代謝型是氣虛血瘀證的危險因素，女性患者、CYP2C19*2基因突變型患者在PCI術后更易出現氣虛血瘀證。結論老年冠心病患者PCI術后氣虛血瘀證患者存在血管內皮損傷及血小板活化，氣虛血瘀證和CYP2C19*2基因型突變有關，這種表現在女性患者中更有意義。

冠心病；經皮冠狀動脈介入治療；氣虛血瘀證；抗栓治療；CYP2C19*2基因多態性

在經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后進行有效的藥物抗栓治療可減少對心肌組織的損傷，預防再狹窄的發生，并預防植入支架內血栓形成，可降低PCI術后患者的死亡率〔1,2〕。近年來，雖然藥物抗栓治療的方法不斷改進，但PCI術后仍有一部分患者會出現支架內血栓形成及再狹窄發生等并發癥，因而研究PCI術后影響藥物抗栓療效的因素及其藥物基因組學機制具有重要的臨床應用價值〔3,4〕。在祖國傳統醫學理論中，冠心病屬于本虛標實，虛實夾雜，PCI術后并發癥的病機為氣虛血瘀，而氣虛血瘀又是冠心病的基本病理變化。氫氯吡格雷、阿司匹林等是PCI術后抗栓治療所用的主要藥物，CYP2C19基因是肝藥酶CYP450的重要成員之一，而CYP2C19*2基因突變可影響氫氯吡格雷的療效〔5〕。為了解老年冠心病PCI術后氣虛血瘀證對抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態性的關系，為臨床藥物抗栓治療提供研究基礎，本研究對老年冠心病PCI術后氣虛血瘀證患者抗栓療效及CYP2C19*2基因多態性進行研究。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年6月至2013年10月在本院心內科行PCI術后的漢族70歲以上老年冠心病患者302例，男228例，女74例；年齡70～87〔平均(76.50±6.14)〕歲。所有病例均符合國際心臟病學會制定的缺血性心臟病的臨床診斷標準，均通過冠脈造影確診。所有病例的PCI術均成功，采用動態心電圖(AECG)檢查是否存在無癥狀心肌缺血(SMI)，SMI的臨床診斷采用美國心臟病學會AECG工作指南中推薦的診斷標準。均排除惡性腫瘤、活動性出血、肺心病、心肌病、永久性人工心臟起搏器植入、嚴重肝腎疾病、風心病、造血功能障礙、精神病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫病、嚴重感染、紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級3級以上、持續房顫、電解質紊亂、束支傳導阻滯、嚴重高血壓者；排除對氫氯吡格雷、阿司匹林、肝素和造影劑過敏者；無6個月以內的腦血管意外病史、無3個月以內的外傷史。所有病例均知情同意，本研究經醫院醫學倫理委員會通過。術后1個月根據中醫辨證分型將所有病例分為氣虛血瘀型(121例，觀察組)與非氣虛血瘀型(181例，對照組)，兩組患者的體重指數(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、合并2型糖尿病、合并SMI、吸煙史、冠心病家族史、冠脈病變支數的差異均無統計學意義(均P>0.05)，兩組患者年齡、性別、合并高血壓的比例差異顯著(均P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者的臨床資料比較±s)

1.2抗栓治療方法兩組在PCI術前12 h內頓服硫酸氫氯吡格雷片〔75 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司〕300 mg、阿司匹林腸溶片(100 mg/片，拜耳醫藥保健有限公司)300 mg，PCI術后口服維持量的硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林腸溶片100 mg/d，均1次/d，至少服用1年；同時根據病情應用降壓藥、降血脂藥或降糖藥等。

1.3檢測方法

1.3.1血栓指標兩組在PCI術后1個月時清晨抽取空腹靜脈血測定血栓指標，包括：血小板計數(PLT)、最大血小板聚集率、血漿血管性假血友病因子(vWF)、纖維蛋白原(FIB)水平。其中，PLT的測定采用血常規檢測儀；最大血小板聚集率的檢測采用比濁法；血漿vWF的測定采用ELISA法；FIB水平的測定采用全自動血流變儀。

1.3.2CYP2C19*2基因型抽取靜脈血1 ml至EDTA抗凝管內，采用血細胞基因組DNA提取試劑盒在全血中純化提取目標基因組的DNA，采用CYP2C19*2基因檢測試劑盒(DNA微陣列芯片法)進行PCR擴增反應，采用BaiO-Hyb型全自動分析儀進行雜交顯色反應，再取出芯片，將芯片置生物芯片識讀儀中，采用BaiO基因芯片圖像分析軟件Baio Array Dector 2.0分析采集的基因芯片圖像掃描數據，并得到CYP2C19*2基因分型結果，包括：GG型(野生型、強代謝型)、AA型與GA型(突變型、弱代謝型)。以上儀器和配套試劑盒購自上海百傲科技有限公司，所有試劑均在有效期內使用，操作步驟嚴格按照產品說明書進行。

1.4統計學方法采用SPSS22.0統計學軟件進行t及χ2檢驗，影響因素采用多因素Logistic回歸分析。

2　結　果

2.1兩組患者的血栓指標觀察組最大血小板聚集率、血漿vWF高于對照組(均P<0.05)，兩組PLT、FIB水平無差異(均>P0.05)，這表明老年PCI術后氣虛血淤證對氫氯吡格雷抗栓治療的療效有影響。見表2。

表2　兩組患者的血栓指標比較±s)

2.2兩組患者的CYP2C19*2基因型觀察組GA+AA基因型所占比例(33.06%，40/121)高于對照組(19.89%，36/181，χ2=6.678,P=0.010)，這表明老年PCI術后氣虛血淤證與CYP2C19*2基因型有關。

2.3多因素Logistic回歸分析將是否氣虛血瘀證作為因變量，將年齡、性別、合并高血壓、CYP2C19基因弱代謝型(CYP2C19*2 GA+A A基因型)作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，性別、CYP2C19弱代謝型是老年冠心病PCI術后氣虛血瘀證的危險因素，女性患者、CYP2C19*2基因突變型患者在PCI術后更易出現氣虛血瘀證，見表3。

表3　多因素Logistic回歸分析結果

3　討　論

PCI術能活化血小板，激活機體的凝血系統，PCI術后行合理的藥物抗栓治療能明顯降低心肌損傷，并預防PCI術后再狹窄與血栓再形成。老年冠心病患者在PCI術后仍然存在發生再狹窄與支架內血栓形成的風險〔6～8〕，盡管患者在PCI術后接受了抗血小板、抗凝、抗心肌缺血等藥物預防手段，但仍存在一定比例的再梗死率和死亡率，嚴重影響了老年冠心病患者的生活質量和生命安全。因此，PCI術后是否出現再狹窄與支架內血栓形成等并發癥是影響PCI手術效果的重要指標〔9～11〕。中醫傳統理論認為冠心病的主要病機在于氣虛血瘀，而PCI術后階段的主要病機仍是氣虛血瘀，PCI治療冠心病可使臨床癥狀得到明顯的緩解，但無法從根本上治療冠狀動脈粥樣硬化，部分患者仍存在氣虛血瘀證。PCI術后氣虛血瘀證存在凝血功能異常、微循環障礙、血流流變學異常和血管內皮細胞功能異常等癥狀，這是老年冠心病患者PCI術后出現再狹窄的重要危險因素。

CYP2C19屬于CYP450中的重要成員，參與巴比妥類、地西泮等多種藥物在體內的代謝過程，其基因含有5個內含子與9個外顯子，共存在27個等位基因，存在多種功能意義基因突變，CYP2C19表型分為強代謝型與弱代謝型，而CYP2C19基因型與其表型有高度一致性。其中，CYP2C19*1是編碼正常活性酶的基因；而CYP2C19*2突變后則可編碼缺陷酶蛋白，可引起CYP2C19酶的活性明顯減弱，是CYP2C19基因最常見的基因突變，直接導致CYP2C19表型為弱代謝型；CYP2C19*3在中國漢族人群中的突變率較低，因而臨床參考意義不大。

氫氯吡格雷是老年冠心病PCI術后抗血小板治療的基礎藥物，CYP2C19酶在的氫氯吡格雷代謝和治療中有重要的作用，參與了氫氯吡格雷在體內轉化為活性代謝產物的過程〔12〕，CYP2C19弱代謝型會使血小板對氫氯吡格雷的反應性明顯降低，會使抗血小板的治療效果降低〔13〕。CYP2C19的基因突變與PCI術后氣虛血瘀證也有關聯〔14,15〕。本研究研究結果顯示，老年冠心病PCI術后患者的氣虛血瘀證與年齡、性別、合并高血壓有關聯；老年PCI術后氣虛血瘀證患者接受抗栓治療后仍存在一定程度的血管內皮損傷與血小板活化；老年PCI術后氣虛血瘀證與CYP2C19*2基因突變有關。CYP2C19*2基因突變可能是PCI術后氣虛血瘀證發生的危險因素，通過減弱氫氯吡格雷抗血小板療效而引起氣虛血瘀證的發生。因此，對于老年冠心病PCI術后氣虛血瘀證患者應用益氣活血治療將能提高抗栓治療的近遠期療效。

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〔2014-12-06修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.029

浙江省中醫藥科學研究基金計劃(No.2012ZA011)

郭環宇(1981-)，女，碩士，主治醫師，主要從事老年病學研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)14-3417-03；

1浙江醫院老年病研究所2浙江醫院心內科

3浙江醫院中醫科