2型糖尿病患者同型半胱氨酸、頸動脈斑塊及內中膜厚度與事件相關電位P300變化的相關性

鄭莉莎　宋春麗　趙　婧

(大連醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧　大連　116044)

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2型糖尿病患者同型半胱氨酸、頸動脈斑塊及內中膜厚度與事件相關電位P300變化的相關性

鄭莉莎宋春麗趙婧

(大連醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧大連116044)

目的探討糖尿病患者同型半胱氨酸、頸動脈硬化與事件相關電位P300變化的相關性。方法年齡60～65歲的糖尿病患者300例和健康志愿者300例作為研究對象，空腹采集靜脈血進行同型半胱氨酸(Hcy)、血脂、血糖、高敏C反應蛋白(hs-CRP)和血肌酐測定，采用頸動脈超聲檢測頸動脈斑塊及內中膜厚度(IMT)，并進行P300檢測。結果糖尿病組患者空腹血糖(FPG)、Hcy和hs-CRP均高于對照組(P<0.05)。糖尿病組患者中227例檢出頸動脈粥樣硬化斑塊，檢出率占75.7%，檢出率明顯高于對照組(47例，15.7%，P<0.05)。糖尿病組患者中頸動脈平均斑塊數為(2.1±1.3)個高于對照組〔(0.4±0.4)個，P<0.05〕。糖尿病組患者平均IMT(1.15 ±0.61)mm明顯大于對照組(0.8 ±0.91)mm。糖尿病患者中有頸動脈斑塊的患者P300潛伏期明顯長于無頸動脈斑塊患者(P<0.05)，而與非糖尿病有頸動脈斑塊患者相比差異不明顯，其波幅也明顯低于無頸動脈斑塊患者和對照組中頸動脈斑塊患者(P<0.05)。糖尿病患者血漿Hcy水平與頸動脈粥樣斑塊檢出(r=0.279，P<0.05)和IMT(r=0.453，P<0.05)均呈正相關。多元逐步回歸分析表明Hcy水平是IMT增厚的獨立因素(OR值為1.98，95%CI1.23～7.32，P<0.05)。P300的潛伏期與糖尿病患者的Hcy水平、頸動脈粥樣斑塊和IMT均呈正相關(r=0.298，r=0.304，r=0.351；均P<0.05)；而P300的波幅與FPG水平、Hcy水平、頸動脈粥樣斑塊和IMT均呈負相關(r=-0.423，r=-0.294，r=-0.313，r=-0.264；均P<0.05)。結論糖尿病患者存在高Hcy血癥，頸動脈斑塊檢出率和IMT高于對照組，Hcy水平是IMT增厚的獨立危險因素，高Hcy血癥和IMT增厚均與糖尿病患者發生認知功能障礙有關。

糖尿病；同型半胱氨酸；頸動脈硬化；事件相關電位

目前中國的糖尿病患者已超過9 600萬，糖尿病患者中2型糖尿病(T2DM)所占的比例約為95%。糖尿病患者常合并存在同型半胱氨酸(Hcy)的異常和頸動脈粥樣硬化〔1〕。神經心理學研究表明認知損害可能與Hcy代謝失衡有關，同時有研究顯示頸動脈硬化會也導致認知功能障礙，甚至該類患者的認知功能障礙可以發生在其他臨床癥狀出現之前。事件相關電位P300廣泛應用于神經心理認知功能障礙的研究。事件相關電位P300起源的中心區域是大腦聯合區、大腦邊緣系統、大腦皮層下核團、腦干和小腦等眾多區域，這些區域綜合參與功能信息的處理〔2〕。也有研究認為P300神經電活動乃是基于額葉和海馬在時間、空間累積的相互作用。目前認為，P300潛伏期延長可作為臨床預測早期認知減退的依據〔2〕。本研究探討糖尿病患者Hcy、頸動脈硬化與事件相關電位P300變化的相關性。

1　資料和方法

1.1一般資料選取2014年6月至2015年6月我院糖尿病患者300例。對照組為健康志愿者300例。糖尿病診斷標準參照2010年美國糖尿病學會(ADA)糖尿病診療指南進行。(1)糖尿病組入組標準：①年齡60歲至65歲的患者；②性別不限。③糖尿病病史3～5年；④均不伴發高血壓；⑤藥物使用情況均為應用鹽酸二甲雙胍片控制血糖，0.5 g，2次/d。(2)糖尿病組排除標準：①既往曾患缺血性或出血性腦卒中者；②聽力異常者；③精神發育遲滯或者癡呆等神經系統疾病的患者；④排除嚴重的心腦血管等疾病患者；⑤糖尿病酮癥酸中毒及嚴重低血糖昏迷、原發性高血壓、缺血性心腦血管疾病等疾病的患者；⑥甲狀腺功能減退及可能影響認知功能測定的其他嚴重軀體疾病的患者；⑦肝腎功能異常患者；⑧他汀藥物應用史；⑨近2 w服用葉酸、利尿劑或B 族維生素者。(3)失聯原因及其應對措施：預計原因：①患者中途退出試驗；②患者在試驗過程中轉院治療；應對措施：按照1∶1比例相應補充受試患者進試驗組。(4)倫理學考量：①患者及其直系家屬在充分了解研究的過程的基礎之上簽署參與該臨床研究的知情同意書；②入選患者相關診治和監護措施均以臨床指南相關原則為依據，對患者的醫療治療和安全有充分保障。③對入選患者的信息及診療記錄予以保密，保護患者的隱私權。④試驗中遵循《渥太華工作組關于臨床試驗注冊的聲明》。

1.2研究方法

1.2.1一般情況及生化指標測定所有參與者均于空腹狀態測量身高、體重，計算體重指數(kg/m2)。測量臥位雙上肢血壓，取其平均值。抽取肘靜脈血5 ml，立即送檢，采用全自動血液生化分析儀進行空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐、Hcy和hs-CRP水平檢測。

1.2.2頸動脈超聲檢查采用美國GE公司生產的LOGIQ 7型全數字化彩色多普勒超聲診斷儀，6.0～14.0 MHz線陣探頭。所有參與者均由同一檢查者操作。所有受檢者均取平臥位，縱橫向掃描左、右頸動脈，頸動脈分叉處，頸內、頸外動脈。分別測量頸總動脈近段、遠段、頸動脈分叉處血管內膜內表面至中膜外表面的距離即頸動脈內-中膜厚度(IMT)值，分別測量2次并取其平均值。IMT≥1.0 mm為內膜增厚，IMT>1.2 mm，且有突向管腔內的回聲結構，則判為頸動脈斑塊。

1.2.3P300檢測P300檢測在屏蔽隔音室中進行，所有受試者保持覺醒狀態及注意力集中。采用丹麥維迪Keypoint5.1肌電/誘發電位儀，按照國際10/20系統電極安置辦法，將記錄電極放置于Fz點，參考電極放置于一側耳垂，前額接地。受試者接受雙耳聽覺純音“oddball” 序列刺激，刺激強度70 dB。靶刺激頻率2 kHz(占20%)，非靶刺激頻率1 kHz(占80%)。兩種刺激均隨機出現，要求受試者對靶刺激通過按鍵做出反應。采用純音“ oddball”刺激序列，計算機自動分析P300波的潛伏期及波幅。以正常值的均值± 2倍標準差為正常上限，超過上限者為異常。波幅測量選擇5個波中波幅最高者，取3次測量的平均值，低于正常最低值者為異常，3次以上測量測不出波形也屬異常。

1.3統計學方法采用SPSS20.0統計軟件進行t及χ2檢驗，相關分析單因素直線相關分析及逐步回歸分析。

2　結　果

2.1受試者一般情況各組受試者的一般情況比較結果無統計學差異(P>0.05)。此外，研究過程中所有受試者均完成了全部試驗，無中途退出者，亦無改用其他療法者。見表1。

表1　兩組基線情況對比

2.2兩組生化指標、頸動脈IMT和頸動脈斑塊對比糖尿病組FPG、Hcy和hs-CRP均高于對照組(P<0.05)；而TC、TG、HDL-C、LDL-C和血肌酐差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。糖尿病組患者中227例檢出頸動脈粥樣硬化斑塊，檢出率占75.7%，檢出率明顯高于對照組(47例，15.7%)(P<0.05)。糖尿病組患者中頸動脈平均斑塊數為(2.1±1.3)個高于對照組〔(0.4±0.4)個，P<0.05〕。糖尿病組患者平均IMT(1.15 ±0.61)mm明顯大于對照組〔(0.8 ±0.91)mm,P<0.05〕。

表2　兩組生化指標比較

2.3兩組事件相關電位的比較糖尿病患者中有頸動脈斑塊的患者P300潛伏期明顯長于無頸動脈斑塊的患者(P<0.05)，而與非糖尿病有頸動脈斑塊患者相比差異不明顯，其波幅也明顯低于無頸動脈斑塊患者和對照組中有頸動脈斑塊患者(P<0.05)，見表3。

2.4Hcy水平與頸動脈粥樣斑塊和IMT的相關性糖尿病患者血漿Hcy水平與頸動脈粥樣斑塊檢出(r=0.279，P<0.05)和IMT(r=0.453，P<0.05)均呈正相關。將FPG、TG、TC、LDL-C、Hcy、hs-CRP和IMT進行多元逐步回歸分析，結果表明Hcy水平是IMT增厚的獨立因素(OR值為1.98，95%CI1.23～7.32，P<0.05)。

表3　兩組事件相關電位比較

與對照組比較:1)P<0.05；與同組內無頸動脈斑塊者比較:2)P<0.05

2.5P300的影響因素分析P300的潛伏期與糖尿病患者的Hcy水平、頸動脈粥樣斑塊和IMT均呈正相關(r=0.298，r=0.304，r=0.351；P均<0.05)；而P300的波幅與FPG水平、Hcy水平、頸動脈粥樣斑塊和IMT均呈負相關(r=-0.423，r=-0.294，r=-0.313，r=-0.264；P均<0.05)。將IMT和P300的波幅進行多元逐步回歸分析，結果表明IMT是P300的波幅變化的獨立因素(OR值為1.605，95%CI1.12～6.20，P<0.05)。

3　討　論

Hcy是必需氨基酸——蛋氨酸在體內的代謝產物，由S-腺苷-L-蛋氨酸經過脫甲基和進一步水解后形成，其是一種反應性血管損傷氨基酸。Hcy是一種血管損傷反應性氨基酸，而高Hcy血癥是心腦血管及外周血管疾病的獨立危險因素；高Hcy血癥也是T2DM患者發生心血管事件的獨立危險因素〔3〕。糖尿病患者因存在胰島素抵抗導致Hcy代謝障礙，進而引起Hcy的體內蓄積，尤其合并腎損害時Hcy增高更加明顯〔4〕。Hcy的增加可以通過氧化應激反應影響血管內皮細胞的生理功能，促進低密度脂蛋白的系統修飾，加速動脈粥樣硬化疾患的進展〔5〕。流行病學研究業已證實高Hcy血癥是頸動脈硬化的獨立危險因素〔5〕。本研究的結果顯示T2DM患者血清Hcy高于對照組，Hcy水平與頸動脈粥樣斑塊檢出和IMT均呈正相關。該試驗結果與徐禮五等〔6〕研究可以相互印證，其發現T2DM患者頸動脈硬化斑塊形成與頸動脈IMT有關，且頸動脈IMT增加是頸動脈硬化斑塊形成的危險因素。

糖尿病患者在注意、理解、記憶、思維和判斷等方面都存在不同程度的認知功能障礙〔7～9〕。而且，糖尿病患者發生認知功能障礙的具體原因和機制尚不明確。糖尿病患者頸動脈硬化發生率明顯增加，而頸動脈硬化則與認知功能障礙發生明顯相關〔10～12〕。頸動脈硬化可引起患側慢性腦血流低灌注，造成腦組織的缺血缺氧。作為腦組織中對缺血缺氧最敏感的部位，海馬部位的缺血缺氧可造成神經元膜磷脂代謝障礙，氧自由基產生過多，進而造成興奮性氨基酸大量釋放和細胞內鈣離子超載，最終引起認知功能障礙〔13～15〕。P300是事件相關電位的內源性成分，目前作為客觀的研究認知功能的電生理方法受到重視〔16～18〕。事件相關電位P300是一種特殊的誘發電位，屬于近場電位，受物理特性影響極小，與大腦的高級心理活動過程密切相關〔19～21〕。P300能夠精確測量腦對刺激和反應間的加工過程，其可客觀且靈敏地評價認知障礙。在認知功能損害的有關疾病中P300的潛伏期和波幅亦發生相應改變，其可對早期和診斷血管性認知障礙的提供重要檢測手段。本研究發現2型糖尿病患者P300潛伏期明顯較對照組延長，而P300的波幅則明顯低于對照組。對2型糖尿病患者認知功能障礙的相關危險因素研究發現，2型糖尿病患者的Hcy水平、頸動脈斑塊檢出及IMT與P300的潛伏期的呈正相關，而上述參數及FPG水平與P300的波幅均呈負相關。這說明糖尿病不僅存在認知功能障礙，而且認知功能障礙與FPG、Hcy水平及頸動脈硬化程度有關。這一試驗結果與陳雪梅等〔22〕人的研究結果相類似，其認為Hcy具有直接毒性，可促進動脈粥樣硬化的發展，并導致癡呆或認知功能障礙發生。T2DM患者發生認知功能障礙，推測其機制可能與慢性高糖毒性所致的代謝紊亂影響大腦血糖、氨基酸的正常代謝有關〔23〕。

事件相關電位P300檢測為早期檢測糖尿病患者的認知功能提供了客觀的檢測方法。而本研究的結果表明糖尿病患者存在高Hcy血癥，頸動脈斑塊檢出率和IMT高于對照組，均與糖尿病患者發生認知功能障礙有關，因此早期對高Hcy血癥和頸動脈硬化采取治療措施有望改善糖尿病患者的認知功能。

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〔2015-12-03修回〕

(編輯曹夢園)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.037

遼寧省科技計劃項目(2013225002)

鄭莉莎(1972-)，女，碩士，主任醫師，主要從事糖尿病認知功能障礙的相關性研究。

R587.1

A

1005-9202(2016)14-3433-04；