胃腺癌術后癌組織中信號和轉錄激活因子3與基質金屬蛋白酶-9的表達及意義

戈　銳　周　為　燕　速　劉　寧　安文靜　于鵬杰　張成武

(青海大學附屬醫院胃腸腫瘤外科，青海　西寧　810001)

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胃腺癌術后癌組織中信號和轉錄激活因子3與基質金屬蛋白酶-9的表達及意義

戈銳周為燕速劉寧安文靜于鵬杰張成武

(青海大學附屬醫院胃腸腫瘤外科，青海西寧810001)

目的對胃腺癌術后組織應用免疫組化方法檢測信號和轉錄激活因子(STAT)3、基質金屬蛋白酶(MMP)-9的表達及其意義。方法59例行胃腺癌根治手術患者的臨床資料及術后蠟塊組織作為研究組，距腫物邊緣>5 cm的正常胃黏膜組織20例作為對照組。兩組中STAT3和MMP-9的檢測應用免疫組化SP法。結果研究組STAT3和MMP-9表達的陽性率明顯高于對照組。研究組中STAT3和MMP-9的表達均與浸潤深度、淋巴結轉移和脈管侵犯密切相關，STAT3的表達與Ki67增殖指數密切相關。相關分析顯示研究組中STAT3和MMP-9的表達呈正相關性。結論胃腺癌術后組織中STAT3和MMP-9高表達，二者對腫瘤的形成和進展均有一定意義。STAT3與MMP-9可能有一定的協同作用。

胃腺癌；STAT3；MMP-9；免疫組化

胃腺癌病變形成過程中與長期的潰瘍及幽門螺桿菌感染有關〔1〕。胃腺癌的基因和蛋白表達研究得到廣泛的關注〔2〕。信號和轉錄激活因子(STAT)3是其家族的重要成員，在生長因子、細胞因子等細胞外信號刺激下，STAT3可以調控靶基因的轉錄，影響細胞增殖、分化、凋亡和轉移〔3，4〕。基質金屬蛋白酶(MMP)-9是其家族中的重要成員，對調節細胞外基質的降解和促進腫瘤細胞遷移有一定作用〔5，6〕。胃腺癌中STAT3和MMP-9的聯合檢測尚未見報道。本研究探討胃腺癌術后組織中STAT3與MMP-9的表達及臨床意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料研究組均為近3年在我科行胃腺癌根治手術的患者，共59例，留取患者的病理資料及術后石蠟包埋組織，其中男31例，女28例，年齡41～86歲，平均60.4歲，高分化10例，中分化15例，低分化34例。均經病理醫師閱片復查，同時符合世界衛生組織(WHO)中的診斷標準及分型。研究組中距腫物邊緣>5 cm的正常胃黏膜組織20例作為對照組，其中男10例，女10例，年齡43～79歲，平均61.4歲。兩組常規資料無明顯差別，具有可比性。

1.2STAT3和MMP-9的檢測方法應用免疫組化SP法檢測并進行二氨基聯苯胺(DAB)染色。實驗均由同一技師操作，按說明書進行，做好質控。

1.3STAT3和MMP-9結果的判定方法STAT3的陽性部位定位在細胞質，部分表達于細胞核，MMP-9的陽性部位定位在細胞質，計數選擇上皮細胞集中的區域，選擇5個400倍視野，以中-強陽性定為陽性(弱陽性不計)，取陽性細胞的平均值為最終結果，以<10%定為陰性，以≥10%定為陽性。

1.4統計學方法應用SPSS11.0統計軟件進行χ2檢驗，線性相關分析。

2　結　果

2.1兩組STAT3和MMP-9表達比較兩組STAT3和MMP-9表達陽性率差別顯著(P<0.05)。見表1。

2.2研究組STAT3和MMP-9表達在不同臨床特征中的比較研究組STAT3和MMP-9表達均與浸潤深度、淋巴結轉移和脈管侵犯密切相關，STAT3表達與Ki67增殖指數密切相關。見表2。

2.3研究組中STAT3和MMP-9相關性研究組中STAT3和MMP-9的表達呈正相關性(r=0.51，P<0.05)。

表1　兩組中STAT3和MMP-9表達的比較〔n(%)〕

表2　研究組中STAT3和MMP-9表達和在不同臨床特征中的比較〔n(%)〕

3　討　論

胃腺癌在病變形成過程中常伴有蛋白的表達失常，由于胃腺癌的預后較差，與轉移相關的蛋白表達失常更有重要意義。STAT具有信號轉導和轉錄激活的雙重作用〔7〕。STAT3蛋白是分子量為89～92 kD的蛋白質，其由750～795個氨基酸殘基組成，其蛋白包含6個功能結構域，即N端氨基酸保守序列、螺旋區、DNA 結合域、連接區、SH2結構域和C端轉錄活化區〔8，9〕。其中，DNA 結合域與SH2結構域的作用最重要〔10，11〕。MMPs家族是具有高度同源性的水解酶類，家族成員均能不同程度降解基底膜和細胞外基質〔12〕。MMP-9是明膠酶，能由正常組織細胞產生，在組織愈合或炎癥時可以更多地激活，并形成Ⅳ型膠原酶〔13〕。MMP-9在腫瘤侵襲過程中的作用更明顯〔14，15〕，尤其是高侵襲性腫瘤中MMP-9的表達升高，其在降解細胞外基質時，還可以對家族的其他成員進行激活，更高效地促進腫瘤細胞突破基底膜〔16〕。

本研究提示STAT3和MMP-9高表達是腫瘤形成的重要因素。STAT3主要是通過細胞因子和生長因子發揮誘導JAK-STAT信號途徑，并促進MAPK途徑的激活而對腫瘤形成起作用的〔17〕。細胞因子如白細胞介素(IL)-6可以和相應的受體結合形成二聚體，催化受體的酪氨酸殘基發生磷酸化〔18〕。而生長因子如血管內皮生長因子(VEGF)也可能是STAT3作用的下游蛋白，其高表達時可以引發腫瘤的血管生成，促進腫瘤細胞的侵襲和小血管的新生〔19〕。本文結果提示STAT3和MMP-9高表達時腫瘤的侵襲和浸潤能力明顯增強，腫瘤淋巴結轉移的潛能升高，提示腫瘤處于高遷移的狀態。本文提示STAT3高表達時可以明顯促進腫瘤細胞的增殖活性，腫瘤細胞數量明顯增多，細胞的生長繁殖能力增強，腫瘤處于活性狀態。但本實驗未發現STAT3和MMP-9與分化的關系，由于分化是細胞由幼稚到成熟過程的表現，因此二者對細胞成熟過程可能無明顯影響。STAT3和MMP-9具有一定的協同作用〔20〕。即STAT3高表達可以誘導MMP-9的高表達，此時細胞外基質和基底膜溶解或消失，腫瘤細胞易于突破基底膜而出現遷移〔21，22〕。

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〔2015-02-19修回〕

(編輯苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.053

張成武(1963-)，男，主任醫師，主要從事胃腸腫瘤研究。

戈銳(1982-)，男，碩士，主治醫師，主要從事胃腸腫瘤研究。

R735

A

1005-9202(2016)14-3466-03；