子宮內膜樣腺癌中基質金屬蛋白酶14和血管內皮生長因子的表達及意義

肖　莉　萬義增　高　月　孫雪竹　李亞娟　張　歡

(遼寧醫學院附屬第三醫院婦產科，遼寧　錦州　121000)

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子宮內膜樣腺癌中基質金屬蛋白酶14和血管內皮生長因子的表達及意義

肖莉萬義增1高月2孫雪竹李亞娟張歡

(遼寧醫學院附屬第三醫院婦產科，遼寧錦州121000)

目的針對子宮內膜樣腺癌組織中基質金屬蛋白酶(MMP)-14和血管內皮生長因子(VEGF)的表達特征及相關性進行研究，旨在探討二者的關系及臨床病理意義。方法子宮內膜樣腺癌根治手術的56例患者作為觀察組，收集術后的蠟塊組織及臨床資料，25例非腫瘤性的子宮內膜作為對照組。應用免疫組化方法檢測兩組中MMP-14和VEGF的表達。結果兩組中MMP-14和VEGF表達的陽性率差異有統計學意義。觀察組中MMP-14和VEGF的表達均與肌層浸潤深度和宮頸累犯密切相關。MMP-14的表達與腫瘤的淋巴結轉移相關。二者均與年齡和分化程度無相關性。線性相關分析顯示觀察組中MMP-14和VEGF的表達具有正相關性。結論MMP-14和VEGF在子宮內膜樣腺癌中表達升高，二者有一定的協同作用，對腫瘤性病變的形成和進展有一定價值。

子宮內膜樣腺癌；基質金屬蛋白酶14；血管內皮生長因子；免疫組化

子宮內膜樣腺癌是原發于上皮性的惡性腫瘤，常伴有腺體的分化，具有浸潤子宮肌層及遠處擴散的潛能，其常見于中老年人。本病是基于間質血管生成的腫瘤，病變的形成和進展與血管形成的因素緊密聯系在一起〔1〕。血管內皮生長因子(VEGF)是血管形成蛋白，其高表達與缺氧或腫瘤刺激因子有直接關系，并可以促進腫瘤間質血管生成，為腫瘤細胞提供更多的氧和營養，促進腫瘤增生和進展〔2〕。基質金屬蛋白酶(MMP)-14也稱膜型MMP-1，是家族中的重要成員，其異常表達與多種惡性腫瘤密切相關〔3〕。本研究觀察子宮內膜樣腺癌中MMP-14和VEGF的表達，探討其臨床意義及相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料2014～2016年我院子宮內膜樣腺癌并進行根治手術的患者作為觀察組，臨床資料齊全，并留取術后的蠟塊組織。共觀察56例，年齡37～83歲，平均58.7歲。均再次經病理醫師閱片復查，并符合WHO中的診斷標準及分型。25例因子宮肌瘤行子宮全切標本的子宮內膜組織(非腫瘤性的子宮內膜)作為對照組，年齡45～70歲，平均56.5歲。兩組一般資料無明顯差別，具有可比性。

1.2免疫組化檢測MMP-14和VEGF的表達觀察組及對照組術后標本均用甲醛液固定、石蠟包埋，切片后，應用免疫組化SP法檢測兩組中MMP-14和VEGF的表達，行二氨基聯苯胺(DAB)顯色。操作均經同一名技師完成，減少誤差，做好實驗的質量控制。

1.3MMP-14和VEGF結果的判定方法MMP-14和VEGF的陽性部位均定位于細胞質中，以染成淺棕黃色-深棕褐色為陽性。選擇5個上皮細胞集中的高倍視野(400倍)進行觀察并計數。MMP-14和VEGF的陽性結果按兩個指標進行評定：①陽性細胞數：<5% 0分；5%～25% 1分，26%～50% 2分，51%～75% 3分，≥76% 4分。②染色強度：無色為0分；淺棕黃色顆粒狀為1分；棕黃色顆粒狀為2分；深棕褐色顆粒狀為3分。最終結果為二者相乘。0～4分為陰性，5～12分為陽性。

1.4統計學方法應用SAS7.0軟件進行χ2檢驗和線性相關性分析。

2　結　果

2.1兩組MMP-14和VEGF陽性率的比較觀察組MMP-14和VEGF表達的陽性率明顯高于對照組。見表1。

2.2觀察組不同臨床病理特征中MMP-14和VEGF陽性率的比較見表2。觀察組中MMP-14和VEGF的表達均與肌層浸潤深度和宮頸累犯密切相關。MMP-14的表達與淋巴結轉移相關。二者均與年齡和分化程度無相關性。

2.3觀察組中MMP-14和VEGF的相關性觀察組中MMP-14和VEGF具有正相關性(r=0.47,P=0.041 3)。

表2　觀察組不同臨床病理特征中MMP-14和VEGF陽性率的比較〔n(%)〕

3　討　論

子宮內膜樣腺癌在發達國家常見，在我國的發病率也呈上升趨勢。雌激素依賴性腫瘤占的比例高〔4〕。一般來說，雌激素依賴性腫瘤的級別低，常表現為高分化或中分化。此類患者常有肥胖、糖尿病、未經產、高血壓、絕經晚的特征。上述均是子宮內膜癌形成的誘因，在這些因素的作用下可以引起腫瘤性的增殖，而腫瘤性增殖過程中其間質的血管生成是重要的。腫瘤間質豐富的血管生成，不僅可以為腫瘤的快速生長提供充分的營養，還可以為腫瘤細胞經血道播散提供重要的條件，即脈管侵犯。研究發現腫瘤血管生成中主要以血管內皮細胞的增殖為主，在腫瘤生長的活躍期，血管生長迅速，其主要為血管的出芽樣生長，此時血管無功能，在血流的沖擊作用下可以形成管腔，此時具有血管的形態和血管的功能〔5,6〕。VEGF是由兩條相對分子量為23 000單鏈組成的蛋白質，也是目前研究界公認的研究較為深入的促血管內皮生長因子，對腫瘤基質血管形成及腫瘤生物學行為均有重要的影響，VEGF的表達與腫瘤的預后有一定關系〔7,8〕。VEGF能直接作用于血管內皮細胞，尤其是CD31、CD34陽性的血管內皮細胞，引起內皮細胞的有效增殖。MMPs家族成員具有同源性，可以有效地降解細胞外的基質成分和基底膜〔9,10〕。MMP-14是家族的重要成員，不僅可以對家族中MMP-2等明膠酶進行有效活化，發揮降解細胞外基質的作用，還可以促進細胞的遷移及血管的生成〔11〕。

本研究提示MMP-14和VEGF高表達是子宮內膜樣腺癌區別于正常子宮內膜的重要特征，也提示MMP-14和VEGF可能為子宮內膜樣腺癌的癌基因，具有明顯促進腫瘤性病變的作用〔12〕。

本文結果提示MMP-14和VEGF高表達對腫瘤的浸潤有明顯作用，同時浸潤過程中對宮頸的侵襲及周圍組織的侵犯有重要的促進作用。MMP-14高表達是腫瘤淋巴道播散的重要促進蛋白。MMP-14和VEGF二者具有一定的協同正向作用。MMP-14促進腫瘤間質血管生成的作用與促進腫瘤血管內皮的繁殖有關，同時MMP-14高表達后可以在一定程度上使VEGF的分泌增加，對促進血管生成有更加直接的促進作用〔13,14〕。本實驗結果提示MMP-14和VEGF可能不參與細胞的分化過程中。MMP-14可能作為上游基因，對VEGF有一定的調節作用，有效促進腫瘤間質中新生血管的形成〔15,16〕。VEGF高表達后，也能增加毛細血管壁的通透性，有利于細胞間物質的傳遞，更加特異性地促進內皮細胞分裂增殖，改變內皮細胞基因的表達方式，增加微血管的新生。

總之，MMP-14和VEGF在子宮內膜樣腺癌中表達升高，二者有一定的協同作用，對病變的形成和進展均有一定價值。

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〔2015-02-15修回〕

(編輯苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.056

肖莉(1971-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事婦科腫瘤及產科危重癥研究。

R737.33

A

1005-9202(2016)14-3472-03；

1遼寧醫學院附屬第三醫院病理科

2遼寧醫學院附屬第三醫院檢驗科