精神分裂癥患者MDR1多態性與帕利哌酮血藥濃度相關性研究*

羅慶新，陳家強，羅星星，陳凱婷，朱嫦琳，王曉娟

(1.廣東省佛山市第三人民醫院檢驗科　528000；2.廣東省佛山市第一人民醫院檢驗科　528000；3.廣東省佛山市科學技術學院　528000)

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·論著·

精神分裂癥患者MDR1多態性與帕利哌酮血藥濃度相關性研究*

羅慶新1，陳家強1，羅星星2，陳凱婷1，朱嫦琳2，王曉娟3

(1.廣東省佛山市第三人民醫院檢驗科528000；2.廣東省佛山市第一人民醫院檢驗科528000；3.廣東省佛山市科學技術學院528000)

目的通過測定精神分裂癥患者使用帕利哌酮治療期間其血藥濃度變化及患者多藥耐藥1(MDR1) C3435T的基因多態性，探討血藥濃度與MDR1 C3435T基因型之間的關系。方法采用液相色譜-串聯質譜法，于帕利哌酮口服治療后1周末、2周末、4周末及6周末監測61例精神分裂癥患者血藥濃度，同時在治療6周末采用LDR-PCR方法測定MDR1 C3435T基因型，對不同基因型及不同等位基因患者帕利哌酮血藥濃度進行比較分析。結果61例精神分裂患者中，CC、CT、TT所占比例分別為24.59%(15/61)、63.30%(38/61)、13.11%(8/61)，其中CT雜合子所占比例明顯高于CC和TT純合子(P<0.05)，C等位基因與T等位基因所占比例分別為55.74%和44.26%(P<0.05)。4個檢測時間點TT基因型藥物濃度均明顯高于CC基因型，僅在第1周末TT基因型血藥濃度明顯高于CT基因型，CT基因型高于CC基因型(P<0.05)。4個檢測時間點帶T等位基因患者的帕利哌酮血藥濃度均高于C等位基因患者，但僅第1周末差異具有統計學意義(P<0.05)。結論精神分裂癥患者MDR1 C3435T基因多態性與帕利哌酮的藥物濃度具有一定的相關性。

帕利哌酮；多藥耐藥1；多態性；血藥濃度；精神分裂癥

帕利哌酮是一種新型抗精神病藥物，其緩釋片采用滲透性控釋口服給藥系統，可保證藥物在24 h內持續釋放，保持穩定的血藥濃度，能有效降低血藥濃度波動造成的各種不良反應，使患者具有更穩定的療效和良好的耐受性[1]。然而，帕利哌酮治療窗較窄，個體差異大[1]，因此需要對服用帕利哌酮的患者進行治療藥物監測來預測臨床療效和不良反應的發生。目前臨床普遍采用監測谷值和峰值血藥濃度作為調整用藥的依據，尚缺乏一種實驗室檢查手段對患者的血藥濃度及發生不良反應等情況作出預期判斷。本研究擬通過測定精神分裂癥患者使用帕利哌酮治療期間其血藥濃度變化及患者MDR1 C3435T的基因多態性，探討血藥濃度與MDR1 C3435T基因型之間的關系，從而為指導臨床個體化治療提供新途徑。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月至2016年1月佛山市第三人民醫院住院并確診為精神分裂癥的患者共61例，其中男36例、女25例，年齡19～58歲、平均(33.34±6.28)歲。入組標準：(1)以《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-Ⅴ)關于精神分裂癥的診斷要求為診斷標準；(2)總病程為1個月以上、5年以下，且6周內未使用過長效抗精神病藥物或停用抗精神病藥物1周以上；(3)患者及其監護人簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1給藥方式采用開放性臨床觀察方法，總觀察期為6周。患者于試驗基線日口服帕利哌酮緩釋片，初始劑量為3～6 mg/d，一周內加至治療劑量9～12 mg/d，第2周根據病情調整，最大劑量為12 mg/d，最小劑量為3 mg/d，不合并使用其他抗精神藥物。若劑量低于3 mg/d仍不能耐受則退出本研究，以個體最適合劑量維持治療。治療過程中可給予苯二氮類藥物控制患者的興奮癥狀及改善睡眠，出現錐體外系癥狀可給予小劑量苯海索(2～6 mg/d)，出現心律增快(>100 次/分)可給予適量鹽酸普萘洛爾片(10～30 mg/d)，但都不作為預防性使用。其他不良反應及臨時處理不作規定，可視病情處理。

1.2.2血藥濃度監測采用三重四級液相色譜質譜聯用儀(型號LCMS-8040，日本島津)及配套試劑，于治療后1周末、2周末、4周末及6周末進行血藥濃度監測。

1.2.3MDR1 C3435T多態性檢測在治療6周末，采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血提取基因組DNA，用LDR-PCR方法測定MDR1 C3435T基因型。引物及反應條件見文獻[2]。

2　結　果

2.1MDR1 C3435T基因型及等位基因在精神分裂癥中的分布頻率61例精神分裂患者中，CC、CT、TT所占比例分別為24.59%(15/61)、63.30%(38/61)、13.11%(8/61)，其中CT雜合子所占比例明顯高于CC和TT純合子(P<0.05)。等位基因分布頻率結果顯示，C等位基因與T等位基因所占比例分別為55.74%和44.26%(P<0.05)。

2.23種基因型之間藥物濃度的比較服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末3種基因型患者血液藥物濃度見表1。結果顯示，4個檢測時間點TT基因型藥物濃度均顯著高于CC基因型，但僅在第1周末TT基因型血藥濃度明顯高于CT基因型，差異有統計學意義(P<0.05)，CT基因型高于CC基因型，差異有統計學意義(P<0.05)，而第2、4、6周末CC基因型與CT基因型之間、TT基因型與CC基因型之間差異無統計學意義(P>0.05)。

表1　3種基因型之間藥物濃度的比較±s)

注：與CC基因型比較，aP<0.05；與CT基因型比較，bP<0.05。

2.3兩種等位基因之間藥物濃度的比較服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末C、T兩種等位基因患者血液藥物濃度見表2。結果顯示，4個檢測時間點帶T等位基因患者的帕利哌酮血藥濃度均高于C等位基因患者，但僅第1周末差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2　兩種等位基因之間藥物濃度的比較±s)

注：與C等位基因比較，aP<0.05。

3　討　論

帕利哌酮緩釋片是新型的抗精神病藥物，療效肯定，應用廣泛，但因其治療窗窄，血藥濃度、療效存在明顯的個體化差異[3-4]。因此需要對服用帕利哌酮的患者進行治療藥物檢測來預測臨床療效和不良反應的發生，以提高患者治療依從性，實現個體化合理用藥。研究發現，帕利哌酮血藥濃度個體差異較大，其臨床療效與血藥濃度無明顯相關性，但隨著血藥濃度增加，發生不良反應的可能性增加[5]。目前臨床多采用監測藥物濃度谷值和峰值作為調整用藥的依據，但仍缺乏一種明確的實驗室手段對患者可能獲得的血藥濃度、療效及不良反應等情況作出預期判斷。

隨著藥物基因組學的發展，越來越多研究認為藥物代謝酶、相關轉運體及藥物作用靶受體的基因多態性共同影響抗精神病藥物治療的效果。C3435T位于人類第7號染色體上MDR1第26位外顯子，當發生突變時由等位基因T替代原來的等位基因C，為同義突變[6]。有研究提示，MDR1 C3435T基因多態性與抗精神病藥物的療效有關[7-8]，MDR1基因可能通過影響腦脊液內藥物濃度影響藥物的療效[9]，還可引起精神分裂癥患者體內代謝異常[10],但C3435T與帕利哌酮血藥濃度的關系尚未有明確定論，因此，本研究將傳統的血藥濃度監測與前瞻性遺傳信息監測藥物濃度結合，通過測定不同基因型及帶不同等位基因患者帕利哌酮血藥濃度，探討MDR1 C3435T基因多態性與帕利哌酮血藥濃度的關系，為指導臨床個體化治療提供新的途徑。

研究結果發現，CC、CT、TT3種基因型在精神分裂癥患者MDR1 C3435T中所占比例分別為24.59%、63.30%、13.11%，其中CT雜合子占比顯著高于兩種純合子，C等位基因所占比例顯著高于T等位基因。在精神分裂癥患者服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末3種基因型患者血液藥物濃度檢測結果顯示，TT基因型患者帕利哌酮血藥濃度最高，其次為CT基因型，最低為CC基因型，但可能由于樣本量較小，僅TT基因型與CC基因型之間差異具有統計學意義。對兩種等位基因之間藥物濃度的比較結果顯示，4個檢測時間點帶T等位基因患者的帕利哌酮血藥濃度均高于C等位基因患者，提示MDR1 C3435T基因多態性與帕利哌酮的藥物濃度具有一定的相關性，可通過檢測精神分裂癥患者體內MDR1 C3435T基因多態性，初步預測患者服用帕利哌酮后的血液中的藥物濃度，為指導臨床個體化治療提供新途徑。

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[3]Jung SH,Yoon JS,Ahn YM,et al.Influencing factors and predictors of early response in schizophrenia patients receiving the paliperidone Extended-Release tablets (paliperidone ER)[J].Psychiatry Investig,2013,10(4):407-416.

[4]張鴻燕，郝曉楠，王雪芹，等．帕利哌酮緩釋片治療非急性期精神分裂癥療效及安全性的開放性研究[J]．中華精神科雜志，2012，45(1)：20-24．

[5]趙雪茹，孔亞囡，高永雙，等．精神分裂癥患者帕利哌酮血濃度與臨床療效相關性研究[J]．中國藥師，2014，17(12)：2085-2087．

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Association between genetic polymorphism of MDR1 gene with paliperidone plasma concentration in patients with schizophrenia*

LUO Qingxin1，CHEN Jiaqiang1，LUO Xingxing2，CHEN Kaiting1，ZHU Changlin2，WANG Xiaojuan3

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,FoshanMunicipalThirdPeople′sHospital,Foshan,Guangdong528000,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,FoshanMunicipalFirstPeople′sHospital,Foshan,Guangdong528000,China;3.FoshanUniversity,Foshan,Guangdong528000,China)

ObjectiveTo investigate the association of C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene with paliperidone plasma concentration in the patients with schizophrenia by detecting the paliperidone plasma concentration change and C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene during medication process.MethodsThe paliperidone plasma concentration in 61 patients with schizophrenia was detected by adopting the liquid chromatography tandem mass spectrometry at the end of 1,2,4,6 weeks after medication.Meanwhile C3435T MDR1 genotype was determined by adopting the LDR-PCR method.The paliperidone plasma concentrations in the patients with different genotypes and different alleles were compared.ResultsAmong 61 patients with schizophrenia,CC,CT and TT genotypes accounted for 24.59%(15/61),63.30%(38/61) and 13.11%(8/61) respectively,in which the proportion of heterozygote CT was significantly higher than that of homozygote CC and TT (P<0.05).The proportion of C and T allele were 55.74% and 44.26% respectively(P<0.05).The paliperidone plasma concentration at 4 detection time points in the patients with TT genotype at 4 time points was significantly higher than that in the patientis with CC genotype,and paliperidone plasma concentration only at the end of 1 week in TT genotype was significantly higher than that in CT genotype,CT genotype was higher than CC genotype (P<0.05).The paliperidone plasma concentration at 4 detection time points in the patients of T allele was higher than that in the patients with C allele,but statistically significant difference was only found at the end of 1 week (P<0.05).ConclusionThe C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene has certain relationship with paliperidone plasma concentration in the patients with schizophrenia.

paliperidone;MDR1;polymorphism;plasma concentration;schizophrenia

2016-03-31修回日期：2016-05-20)

廣東省佛山市醫學類科技攻關項目(2015AB00383)。

羅慶新，男，主管檢驗技師，主要研究方向是臨床生化與分子診斷學。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.15.011

A

1673-4130(2016)15-2079-02