細(xì)胞癌變的“油門與剎車”

曹祥華

(安徽省懷寧縣高河中學(xué) 246121)

1 癌基因和細(xì)胞癌變

癌基因是指其編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因。它以顯性的方式存在，對細(xì)胞生長起促進(jìn)作用，并能促進(jìn)細(xì)胞腫瘤性轉(zhuǎn)化。第一個被鑒定的人類癌基因是ras基因。ras基因家族具有三個密切的相關(guān)成員：H-ras、K-ras和N-ras。這三種基因是人類腫瘤細(xì)胞中最常見的癌基因，它們在大約15%的人類惡性腫瘤中被檢測出來，包括50%的結(jié)腸癌和25%的肺癌。

癌細(xì)胞的生成涉及多種基因和基因以外的變化，多種基因變化的積累才能引起控制細(xì)胞生長和分化的機(jī)制紊亂，使細(xì)胞的增生失控而癌變。在這些基因的異常變化中，最重要的是原癌基因和抑癌基因(也稱腫瘤抑制基因或抗癌基因)。惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因?yàn)樵┗虻募せ詈鸵职┗虻墓δ軉适А?/p>

2 原癌基因的激活

癌基因一般是由原癌基因突變而來，許多原癌基因由于單堿基突變，導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物中單個氨基酸的替換，而喪失其原有的調(diào)節(jié)功能。原癌基因的激活方式多種多樣，包括基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤(圖1)。

圖1 原癌基因的激活方式

2.1 點(diǎn)突變 ras基因家族均以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎纾螂装┘?xì)胞中克隆出來的c-Ha-ras基因與正常細(xì)胞的相比僅有一個核苷酸的差異。

2.2 DNA重排 原癌基因在正常情況下表達(dá)水平較低，但當(dāng)發(fā)生染色體的易位或倒位時，處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動子的下游，而產(chǎn)生過度表達(dá)。例如，Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰，由于免疫球蛋白重鏈基因表達(dá)十分活躍，其啟動子為強(qiáng)啟動子，且在CH-VH(抗體的恒定區(qū)和可變區(qū))之間還有增強(qiáng)子區(qū)，致使c-myc過表達(dá)，細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖。

染色體易位的主要原因是人類染色體存在著脆性位點(diǎn)，而染色體重排的斷裂熱點(diǎn)多位于脆性位點(diǎn)。惡性腫瘤的染色體重排是獲得性的體細(xì)胞變化，而不是發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)的變化。

2.3 插入激活 某些不含v-onc(病毒癌基因)的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突變。例如，逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細(xì)胞后，病毒兩端各有一個相同的冗長末端重復(fù)序列(LTR)，它們不編碼蛋白質(zhì)，而含有啟動子、增強(qiáng)子等調(diào)控成分，病毒基因組的LTR整合到細(xì)胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強(qiáng)啟動子和增強(qiáng)子作用之下而被激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞；鳥類白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，導(dǎo)致基因過度表達(dá)。

2.4 基因擴(kuò)增 在某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，癌基因擴(kuò)增是一個極常見的特征，例如，前髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和這類病人的白血病細(xì)胞中，c-myc擴(kuò)增8～32倍。癌基因擴(kuò)增的染色體結(jié)構(gòu)有如下變化：①雙微體(DMS)，無著絲粒，成對分布于細(xì)胞中的微小染色體；②均染區(qū)(HSR)，是染色體局部擴(kuò)增形成的；③姐妹染色單體非均等交換(USCE)，G2期由于姐妹染色單體之間發(fā)生了非均等交換，結(jié)果，一個子細(xì)胞中該染色體較長，具有同源重復(fù)(基因擴(kuò)增)；另一個細(xì)胞中對應(yīng)的染色體較短(基因刪除)。其中，DMS和HSR是最常見的類型。在具有DMS或HSR的直腸癌患者中，c-myc mRNA含量是正常人的30倍。

2.5 原癌基因的低甲基化 在致癌物質(zhì)的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導(dǎo)致癌癥，這是因?yàn)橹掳┪镔|(zhì)降低甲基化酶的活性。

3 抑癌基因的失活

3.1 抑癌基因 抑癌基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞遷移，起負(fù)調(diào)控作用。因此，抑癌基因具有抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的作用。

位于染色體13p14的Rb基因是第一個被發(fā)現(xiàn)和鑒定的抑癌基因，它是在研究少見的兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的過程中被發(fā)現(xiàn)的。后來也在成人的某些常見腫瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中發(fā)現(xiàn)Rb基因的喪失或失活[1]。隨著對腫瘤細(xì)胞研究的深入，新的抑癌基因正在不斷被發(fā)現(xiàn)，如第二個被鑒定的是抑癌基因p53。在人類的大多數(shù)癌癥中，如白血病、淋巴瘤、肉瘤、腦瘤、乳腺癌、胃腸道癌及肺癌等患者中p53常呈失活現(xiàn)象。還有與乳腺癌發(fā)生有密切關(guān)系的BRCA1和BRCA2；與胰腺癌有關(guān)的DPC4；與腎細(xì)胞癌有關(guān)的VHL等抑癌基因均已被發(fā)現(xiàn)。另外，與肝癌有關(guān)的M6P/IGF2r基因，以及位于染色體3p14.2上的FHIT基因等是抑癌基因的候選者[2]。

3.2 抑癌基因的突變是隱性的 許多腫瘤均發(fā)現(xiàn)抑癌基因的兩個等位基因缺失或失活，失去細(xì)胞增生的抑制調(diào)節(jié)因素，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和異常增生。因而通常認(rèn)為抑癌基因的突變是隱性的，相關(guān)理論有：①等位基因隱性作用：失活的抑癌基因之等位基因在細(xì)胞中起隱性作用，即一個拷貝失活，另一個拷貝仍以野生型存在，細(xì)胞呈正常表型。只有當(dāng)另一個拷貝失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如Rb基因。②抑癌基因的顯性負(fù)作用：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達(dá)的情況下，仍可使細(xì)胞出現(xiàn)惡性表型和癌變，并使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負(fù)作用或反顯性作用。例如，近年來證實(shí)突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結(jié)合而使其失活，進(jìn)而轉(zhuǎn)化細(xì)胞。③單倍體不足假說：某些抗癌基因的表達(dá)水平十分重要，如果一個拷貝失活，另一個拷貝就可能不足以維持正常的細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。例如，DCC基因一個拷貝缺失就可能使細(xì)胞膜的功能明顯降低，進(jìn)而喪失細(xì)胞接觸抑制，使細(xì)胞克隆擴(kuò)展或呈惡性表型。

總之，原癌基因宛如汽車的油門踏板，其突變成癌基因好比將油門一踩到底。相反抑癌基因的功能就像剎車，當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)育成癌細(xì)胞時，它們可能喪失或失活抑癌基因，導(dǎo)致剎車機(jī)制的缺陷，使細(xì)胞難以抵御“瘋長”的傾向。癌癥常常伴隨有一定的遺傳傾向[3]，這是因?yàn)槿梭w內(nèi)幾乎所有的體細(xì)胞都具有來自于父母雙方的等位基因。就抑癌基因而言，一方面，兩份基因副本給細(xì)胞提供了雙保險，一旦失去其中一個，另一個抑癌基因可以是絕好的替補(bǔ)隊(duì)員；另一方面，父母能夠通過精子或卵細(xì)胞將抑癌基因缺陷的染色體傳遞給子女，從而導(dǎo)致?lián)碛小鞍雮€剎車”的子女對腫瘤的先天易患性。所以說癌癥的不可遺傳，并非是絕對的。