提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飛（江蘇紅豆杉藥業有限公司，江蘇無錫 214199）

提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飛
（江蘇紅豆杉藥業有限公司，江蘇無錫 214199）

紫杉醇是紫杉烷類化合物家族中的重要成員之一。它是從紅豆杉屬植物中提取出的一種具有抗腫瘤活性的天然藥物，這種藥物對卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌都有很好的療效，是目前臨床化療藥物的一線藥物。隨著紫杉醇提取技術的不斷提高，出現了半合成紫杉醇的技術——即利用提取紫杉醇時候將南方紅豆杉中的其他紫杉烷類物質進行提取收集，由于它們與紫杉醇具有相同的母環，所以通過人工的方法來半合成紫杉醇，其中最主要的就是利用提取紫杉醇時分離得到的7-木糖-紫杉醇來合成紫杉醇。

紫杉醇 紅豆杉 化合物

我公司通過專利轉讓已經獲得了半合成紫杉醇的技術。下面是我們在生產實踐中通過不斷改進來提高半合成紫杉醇的收率。

1 半合成紫杉醇的工藝流程（圖1）

2 影響因素

影響半合成紫杉醇收率的因素有很多，包括4步反應及2次層析，按照工藝流程，先考慮從提高中間產物10—去乙酰基紫杉醇（10-DAT）收率著手。表1是我們公司從生產以來的半合成紫杉醇收率統計表。由表1看出，裂解、肼解反應收率最低值與最高值差值最大，提升的幅度也最大。

由上表1所示結果，中間產物10-DAT收率與半合成紫杉醇收率成同向變動關系，因此，要提高半合成紫杉醇的收率，可以從提高中間產物10-DAT的得率來進行。

表1 半合成紫杉醇各步收率統計

表2 不同裂解時間10-DAT得率情況

表3 不同肼解時間10-DAT收率情況

表4 實際生產統計數據

3 對提高10-DAT收率進行研究

針對以上要求，我們主要是對裂解與肼解的時間進行研究，研究能否通過延長反應時間來使反應完全，以提高產品得率。原來的反應時間是：裂解反應：90min；肼解反應：105min。

我們設計了兩種方法：

（1）改變裂解反應時間，但不改變肼解反應時間。原來裂解反應時間90min，我們設計為4擋：60min、90min、120min、150min。結果如表2。

從表2看，60min比原來90min的收率有所下降；120min、150min的反應時間都比原來有所提高，而且150min的收率更高，但與120min比差距不大，所以就選擇120min作為裂解反應時間。

（2）改變肼解反應時間，但不改變裂解反應時間，原來肼解反應的時間100min，我們設計4擋來進行：80min、100min、130min、160min。結果如表3。

從上表3看，80min比原來100min的收率有下降；130min、160min比原來有提高，所以我們就選擇了130min作為肼解反應時間。

4 效果驗證

在2010年的生產過程中，我們按新的工藝條件進行生產，實際生產統計數據表4所示。

在進行得率提高的同時。對每批產物10-DAT的質量情況也進行跟蹤比較，發現產品質量沒有變化，但要繼續對產品質量進行跟蹤確認，保證生產出來的產品符合質量標準。通過對工藝條件優化：10-DAT收率由以前平均值64.23%提高到了80.4%，每批可增益5.1萬元，以每年做10批計算，總共可增益51萬元。