免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效的Meta分析*

鄭麗麗，姚莉，范芳芳，胡蘭，李治綱

（1.新疆醫科大學附屬中醫醫院 藥學部，新疆 烏魯木齊 830054；2.喀什地區第二人民醫院 藥學部，新疆 烏魯木齊 830000）

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免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效的Meta分析*

鄭麗麗1，姚莉1，范芳芳1，胡蘭1，李治綱2

（1.新疆醫科大學附屬中醫醫院 藥學部，新疆 烏魯木齊 830054；2.喀什地區第二人民醫院 藥學部，新疆 烏魯木齊 830000）

目的采用Meta分析方法評價免疫佐劑治療兒童反復呼吸道感染的臨床療效和安全性。方法計算機檢索EMBASE（1974年9月-2013年9月）、PUBMED（1966～2013年）、The Cochrane Register of Controlled Trials（2013年第1期）和VIP（1989年9月～2013年9月），萬方數據庫（1994年1月-2013年9月），CNKI（1979年1月-2013年9月），手工檢索最近1年國內已發表的相關論文及會議資料。按照納入與排除標準選擇文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入13個研究，1 088例患兒。Meta分析結果顯示，免疫佐劑+常規治療組能提高患兒的T淋巴細胞亞群CD3（WMD=7.97；95%CI：5.6，10.34；P=0.000）、CD4（WMD=5.44；95%CI：1.27，9.6；P=0.010）水平，提高免疫球蛋白IgA（WMD=0.43；95%CI：0.08，0.77；P=0.010），IgG（WMD=1.07；95%CI：0.25，1.89，P= 0.000）水平；延緩RRI發作天數（WMD=-5.14；95%CI=6.72，3.56；P=0.040）；對CD8（WMD=0.7；95%CI：0.19，1.59；P=0.130）及CD4/CD8（WMD=0.25；95%CI：0.04，0.45；P=0.130）及免疫球蛋白IgM（WMD=0.04；95%CI：-0.05，0.12；P=0.370）和不良反應發生率（WMD=1.5；95%CI：0.52，4.28；P=0.450）試驗組與對照組之間差異無統計學意義。結論基于現有臨床證據，免疫佐劑聯合常規治療可有效治療兒童反復呼吸道感染，安全性好。但由于納入研究數量少，研究質量不統一，本結論尚需要更多大樣本、高質量的RCT予以證實。

免疫佐劑；兒童反復呼吸道感染；系統評價；meta分析

反復呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）是兒童的常見病，患兒病情常反復發作、遷延不愈，嚴重影響兒童的生長發育。有關RRI的病因與發病機制尚不完全清楚，發病原因是多方面的，現代醫學認為，RRI主要與兒童免疫功能低下、T細胞功能紊亂、及營養、感染、遺傳等因素有關，其發病率約為10%［1］。近年來研究認為，其發病機制與兒童的細胞免疫功能低下有關，主要與T淋巴細胞亞群的失調密切相關［2］。國內常用的免疫佐劑有脾氨肽口服凍干粉、匹多莫德和細菌溶解產物（泛福舒）。目前國內免疫佐劑治療RRI的經驗性報道不少，但質量參差不齊，對RRI各種具體癥狀的改善程度亦缺少系統性分析。本研究采用Meta分析方法總結分析免疫佐劑治療兒童反復呼吸道感染的臨床試驗，以期為臨床實踐提供證據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型所有單用或聯用免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細菌溶解產物）與常規藥物（抗感染藥物：阿奇霉素/克拉霉素，對癥治療）比較治療RRI患者療效的隨機對照試驗，文種限定于英文和中文。

1.1.2研究對象參照《諸福棠實用兒科學》第7版所制訂的肺炎支原體感染診斷標準［3］，患兒出現反復咳嗽、發熱、鼻黏膜出血及肺部呼吸音異常等癥狀。每年出現上呼吸道感染5次，下呼吸道感染4次且其年齡小于2歲；每年患上呼吸道感染4次或是下呼吸道感染3次且其年齡小于6歲大于3歲者；每年上呼吸道感染3次，下呼吸道感染2次且年齡小于15歲大于7歲的患者。

1.1.3干預措施試驗組：單用免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細菌溶解產物）或免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細菌溶解產物）+常規藥物，對照組：常規藥物（抗感染藥物：阿奇霉素/克拉霉素，對癥治療）。

1.1.4測量指標主要結局：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查。次要結局：不良反應發生率。

1.1.5排除標準排除原始研究數據不能運用的研究。

1.2文獻檢索

計算機檢索1966年1月-2013年9月國內外生物醫學期刊發表的關于免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細菌溶解產物）單用或聯用常規藥物與常規藥物治療比較，治療RRI的相關文獻檢索PubMed（1966年-2013年9月）、EMbase（1974年-2013年9月）和CoChrane圖書館（2013年第1期）及發現國內研究者在非中文期刊上發表的非重復報告。同時，追溯檢索所得論文的參考文獻尋找相關的研究。

1.3文獻質量評價

文獻質量評價采用Cochrane Handbook 5.2［4］的標準，推薦的質量評價標準：①隨機方法是否正確；②是否實施分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否存在缺失數據所致偏倚；⑤是否存在選擇性報道所致偏倚；⑥是否存在其他類型的偏倚。每條質量標準按達到情況劃分為“是”、“否”、“不清楚”。

1.4統計學方法

采用Review Manager 5.3統計軟件進行數據分析。計數資料采用比值比為效應量，計量資料用均數差為效應量，均給出其95%CI［5-7］。各研究間異質性用χ2檢驗［8］。當各研究間有統計學異質性（P＞0.05，I2＜25%）時，采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型。當研究間出現異質性，應盡量找出異質性的來源。對于二分類變量，采用相對危險度及95%可信區間（Confidenceinterval，CI）表示療效分析統計量；對于連續性資料，采用加權均數差及95%CI為療效分析統計量。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2　結果

2.1納入研究的一般情況及質量評價

初檢共獲得75篇中文文獻，3篇英文文獻，通過閱讀文題及摘要，排除明顯不相關的文獻以及綜述、會議報道及重復發表的文獻后，共納入18篇文獻。進一步閱讀全文復篩，排除空白研究、臨床觀察、以及干預方式不符合納入標準、數據不完整的文獻后，最終納入13篇文獻，共1 088例患兒。其中，對照組544例，試驗組553例。文獻檢索流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征

納入研究試驗特征與風險偏倚評價，結果見附表和圖 2。13篇均為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），10篇中文，3篇英文。其中，3篇描述不良反應的發生情況［10，15，17］，5篇研究［9-13］以脾氨肽為研究對象，2篇［14-15］研究以匹多莫德為研究對象，6篇［12，14-18］研究以細菌溶解產物為研究對象。經Cochrane協作網所推薦的文獻質量評價工具所示，納入所有文獻均具有可納入Meta分析的質量。見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1免疫佐劑對T淋巴細胞亞群CD3的影響共納入6個研究［9-10，13-15，17］，治療期最長6個月（P= 0.000，I2=93%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。圖3表明聯用免疫佐劑提高患者的CD3水平優于對照組。試驗組CD3明顯高于對照組（WMD= 7.97；95%CI：5.6，10.34；P=0.000），差異有統計學意義。表明脾氨肽+常規治療可以顯著提高患兒的CD3。

2.3.2免疫佐劑對T淋巴細胞亞群CD4的影響共納入5個研究［9-10，13-15］，（P=0.000，I2=95%）故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組CD4明顯高于對照組（WMD=5.44；95%CI：1.27，9.6；P=0.010），差異有統計學意義。表明脾氨肽+常規治療可以顯著提高患兒的CD4。見圖4。

2.3.3免疫佐劑對T淋巴細胞亞群CD8的影響共納入5個研究［9-10，13-15］，（P=0.000；I2=94%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組CD8未明顯高于對照組（WMD=0.70；95%CI：0.19，1.59；P=0.130），差異無統計學意義。見圖5。

圖1　文獻檢索流程圖

附表　納入Meta分析研究的主要特征

2.3.4免疫佐劑對T淋巴細胞亞群CD4/CD8的影響共納入5個研究［9-10，13-15］，（P=0.000，I2=94%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組CD4/CD8未明顯高于對照組（WMD=0.25；95%CI：0.04，0.45；P=0.130），差異無統計學意義。見圖6。

2.3.5免疫佐劑對免疫球蛋白IgA的影響共納入3個研究［16-18］，（P=0.000，I2=96%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組IgA明顯高于對照組（WMD=0.43；95%CI：0.08，0.77；P=0.010），差異有統計學意義。見圖7。

2.3.6免疫佐劑對免疫球蛋白IgG的影響共納入3個研究［16-18］，（P=0.000；I2=88%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組IgG明顯高于對照組（WMD=1.07；95%CI：0.25，1.89；P=0.010），差異有統計學意義。見圖8。

2.3.7免疫佐劑對免疫球蛋白IgM的影響共納入3個研究［16-18］，各納入研究間無統計學異質性（P= 0.150，I2=47%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異無統計學意義（WMD=0.04，95%CI：-0.05，0.12；P=0.370），故尚不能認為聯用免疫佐劑組和對照組比較對提高IgM有差異。見圖9。

圖2　納入研究風險偏倚評價結果

圖3　免疫佐劑與常規治療對CD3影響的Meta分析

圖4　免疫佐劑與常規治療對CD4影響的Meta分析

圖5　免疫佐劑與常規治療對CD8影響的Meta分析

圖6　免疫佐劑與常規治療對CD4/CD8影響的Meta分析

圖7　免疫佐劑與常規治療對IgA影響的Meta分析

圖8　免疫佐劑與常規治療對IgG影響的Meta分析

圖9　免疫佐劑與常規治療對IgM影響的Meta分析

圖10　免疫佐劑泛福舒與常規治療對RRI發作天數影響的Meta分析

圖11　不良反應的發生情況

2.3.8免疫佐劑細菌溶解產物對RRI發作天數的影響共納入3個研究［19-21］，根據異質性提示（P=0.030；I2=70%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組較對照組能延緩RRI發作的天數（WMD=-4.01；95%CI：-7.93，-0.10；P=0.040），差異有統計學意義。見圖10。

2.4不良反應發生情況分析

3個研究［10，15，17］報道了不良反應發生率。各研究間異質性差異無統計學意義（P=0.550；I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異無統計學意義（WMD=1.50；95%CI：0.52，4.28）即聯用免疫佐劑組和對照組比較不良反應發生率無差異。見圖11。

2.5發表性偏倚

以免疫佐劑治療對CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、IgA、IgG、IgM、RRI發作天數的影響進行倒漏斗圖分析，免疫佐劑對CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、IgA、IgG、IgM、RRI發作天數影響的發表性偏倚結果見圖12A、12B、12C、12D、12E、12F、12G、12H。結果顯示，圖12A和圖12B中的散點集中分布在無效線兩側，漏斗圖基本對稱，提示根據CD3、CD4納入文獻存在發表偏倚的可能性小。圖12C中的散點主要集中在無效線的左側，提示根據CD8納入的文獻存在一定程度的發表偏倚。圖12D中的散點主要集中在無效線的兩側較均勻分布，提示納入的文獻存在發表偏倚的可能性小。圖12E、圖12F、圖12G中的散點在無效線兩側不均勻分布，提示納入的文獻存在一定程度的發表偏倚。分析原因可能為本研究在評價過程中發現多數文獻并未對兒童反復呼吸道感染的患兒病因、年齡及病程進行具體描述，僅僅在文中提及治療組和觀察組在病因、年齡和病程上沒有統計學意義。其次對于部分失訪的患兒及部分陰性結果未報道等可能是導致發表偏倚的可能原因。另外圖12E、圖12F、圖12G、圖12H分別納入的文獻只有3篇，樣本量偏小，其可能是導致發表偏倚的另一個原因。見圖12。

圖12　發表性偏倚漏斗圖

3　討論

兒童反復呼吸道感染臨床發病率高，該病發病機制較為復雜，目前廣泛認為與患兒免疫系統有密切關聯性。脾氨肽凍干粉主要成分為肽及核苷酸類復合物，含有多種氨基酸和免疫調節因子，具有促進干擾素及淋巴因子釋放的機能。匹多莫德口服液是人工合成的唯一口服具有生物活性和免疫活性的生物反應調節劑，其本身不具有抗感染活性，通過刺激和調節免疫反應的不同階段起免疫增強效應。細菌溶解產物是免疫調節劑之一，是由8種細菌凍干溶解物組成，具有激發呼吸系統特異性和非特異性免疫的特點，可加快淋巴細胞的循環，提高唾液中lgA分泌水平。lgA是機體黏膜局部抗感染的重要的免疫因子。

本研究結果顯示，在常規治療的基礎上聯合免疫佐劑治療反復呼吸道感染是安全的，有利于改善總體癥狀。免疫佐劑+常規治療總體療效高于常規藥物治療，免疫佐劑能夠增強患兒抗病能力，而RRI的病因與小兒機體免疫功能未完善及免疫功能異常有關，兒童處于生理性免疫功能低下狀態，易受細菌和病毒感染的侵襲，極易發生呼吸道感染，而免疫佐劑可以刺激非特異性免疫及特異性免疫，顯著減少呼吸道感染的發作次數，減少RRI的復發，減少患兒反復或長時間使用抗生素，避免耐藥細菌產生，免疫佐劑相對常規治療沒有增加不良反應發生率，故具有良好的安全性。

本研究局限性：①納入研究均未描述具體的隨機方法和隱蔽分組，研究結果測量均未實施盲法。因此，存在高度選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的可能。②由于檢索條件限制，檢索可能不全而漏掉一部分文獻。③納入資料均為已發表文獻，評估中可能漏掉陰性結果的研究，存在發表偏倚。④本系統評價所比較的指標存在一定的異質性，因此需要謹慎看待結論。

由于納入分析的大多研究樣本量小，方法學質量均偏低，仍需要更大規模的前瞻性隨機對照雙盲試驗進一步證實免疫佐劑治療的有效性及安全性。并且，在中國人群中針對免疫佐劑的探索也仍需持續，包括對免疫佐劑作用機制的基礎研究以及在RRI中發揮的作用有待進一步研究。

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（張西倩編輯）

Systematic review of immune adjuvant for recurrent respiratory infection of children*

Li-li Zheng1，Li Yao1，Fang-fang Fan1，Lan Hu1，Zhi-gang Li2
（1.Department of Pharmacy，Traditional Chinese Medical Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi，Xinjiang 830054，China；2.Department of Pharmacy，the Second People's Hospital of Kashgar，Urumqi，Xinjiang 830000，China）

Objective To evaluate the clinical curative effect of immune adjuvant treatment in treating children recurrent respiratory tract infections by meta analysis method.Methods EMBASE（1974.9-2013.9），PUBMED（1966～2013），the Cochrane Register of Controlled Trials（2013.1）and VIP（1989.9-2013.9），WanFang Data（1994.1-2013.9），CNKI（1979.1-2013.9）were retrived by using computer.And domestic published information on papers and conference in recent 1 year was manually retrived.Literature were selected according the inclusion and exclusion criteria.Information and evaluation into the study of methodological quality was extracted using the Cochrane Revman5.3 software for Meta analysis.Results Participants included 13 researches，1088 cases of pediatric patients. Meta analysis showed that immune adjuvant combined with conventional treatment group can improve the patient's immune adjuvant T-lymphocyte subsets CD3 （WMD=7.97，95%CI=5.6，10.34，P=0.000），CD4 （WMD=5.44，95%CI=1.27，9.6，P=0.010）and improve the immunoglobulin IgA（WMD=0.43，95%CI=0.08，0.77，P=0.010），IgG（WMD=1.07，95%CI=0.25，1.89，P=0.010），and can delay the onset of several days of RRI（WMD=-5.14，95%CI:6.72，3.56，P=0.040）.The CD8（WMD=0.7，95%CI:0.19，1.59，P=0.130）and CD4/CD8（WMD= 0.25，95%CI:0.04，0.45，P=0.130），IgM（WMD=0.04，95%CI:-0.05，0.12，P=0.370）and the incidence of adverse reactions（WMD=1.5，95%CI:0.52，4.28，P=0.450）had no statistically significant difference between experimental group and control group.Conclusions The results of Meta-analysis indicate that immune adjuvant combined with conventional treatment can reduce the frequency of recurrent respiratory infection with safety. Howerver，due to the number and quality of included studies，more large-scale and high-quality RCTs are needed.

immune adjuvant；recurrent respiratory infection of children；systematic review；meta analysis

R725.6

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.16.017

1005-8982（2016）16-0081-07

2015-11-18

自治區自然基金（No:2014211C102）

李治綱，E-mail：1441758443@qq.com；Tel：13899156109