度魯特韋合成路線圖解

張建禮李宗濤王 朋楊學謙張 濤

度魯特韋合成路線圖解

張建禮1，2李宗濤1，2王 朋1，2楊學謙1，2張 濤1，2

度魯特韋是一種人類免疫缺陷病毒類型1（HIV-1）整合酶抑制藥，適用與其他抗逆轉錄病毒藥聯用治療12歲以上和體重至少40kg兒童的HIV-1感染。本文綜述了度魯特韋及其中間體的合成，以期為度魯特韋及其中間體的合成開發及工業生產提供參考依據。

度魯特韋；中間體；合成；路線圖解

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.13.079

度魯特韋（Dolutegravir，DTG，化合物1），化學名為：（4R，12aS）-9-｛［（2，4-二氟苯基甲基）］甲酰胺｝-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-2H-吡啶并［1’，2’：4，5］吡嗪并［2，1-b］［1，3］噁嗪-7-酚鈉鹽，CAS登記號為1051375-19-9。該藥由美國葛蘭素史克公司研發，并且于2013年8月12日獲美國FDA批準上市，商品名Tivicay［1］。度魯特韋是一種人類免疫缺陷病毒類型1（HIV-1）整合酶抑制藥，通過與整合酶活性部位結合來阻斷逆轉錄病毒脫氧核糖核酸（DNA）整合的鏈轉移步驟，適用與其他抗逆轉錄病毒藥聯用治療12歲以上和體重至少40 kg兒童的HIV-1感染。本文綜述了度魯特韋及其中間體的合成，合成路線見圖1和圖2。

度魯特韋（1）的合成路線主要有以下7條。其中，合成路線一至合成路線四都可以麥芽酚（2）作為起始原料，合成路線五至合成路線七以取代乙酰乙酸酯或其衍生物為起始原料。

圖1　以麥芽酚（2）為起始原料合成度魯特韋（1）

圖2　以乙酰乙酸酯及其衍生物為起始原料合成度魯特韋（1）

1　以麥芽酚（2）為起始原料合成度魯特韋

1.1合成路線一

以麥芽酚（2）為起始原料，先與溴芐反應，再與液氨反應得到化合物4，4和N-溴代丁二酰亞胺（NBS）反應得到化合物5，5與一氧化碳在甲醇中反應得到化合物6，6依次與乙酸酐，間氯過氧苯甲酸（mCPBA）、乙酸酐、氫氧化鈉反應得到化合物9，9 與2，4-二氟芐胺發生胺酯交換反應得到化合物10，再經過二氧化錳和亞氯酸鈉兩步反應得到化合物11，11與甲醇成甲酯得到化合物12，在碳酸銫條件下與溴丙烯反應得到化合物13，13與鋨酸鉀反應得到化合物14，14與（R）-3-氨基正丁醇縮合得到化合物15，15經鈀催化脫掉保護基得到1［2］。

1.2合成路線二

從化合物3開始，在六甲基二硅基氨基鋰（LHMDS）條件下與苯甲醛反應得到化合物16，16先與甲磺酰氯反應，再與1，8-二氮雜雙環［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）反應得到化合物17，17先與三氯化釕和高碘酸鈉反應，再與亞氯酸鈉反應得到化合物18，18與3-氨基-1，2-丙二醇反應得到化合物19，再與碘甲烷反應得到20，20經高碘酸鈉氧化得到化合物21，21與（R）-3-氨基正丁醇縮合得到化合物22，22經NBS溴代得到化合物23，23在鈀催化下與2，4-二氟芐胺反應得到化合物15，15經鈀催化脫掉保護基得到1［3］。

1.3合成路線三

從化合物18開始，與2，2-二甲氧基乙胺反應得到化合物24，經碘甲烷和NBS兩步反應得到化合物26，26在鈀催化下與一氧化碳和2，4-二氟芐胺反應得到化合物27，27在甲酸中脫保護得到化合物14，再經合成路線一的后續步驟得到1［4］。

1.4合成路線四

從化合物3開始，經二氧化硒氧化得到化合物28，28在樟腦磺酸催化下與原甲酸三甲酯反應得到化合物29，29與甲基銨反應得到化合物30，30經NBS溴化得到化合物31，31在正丁基鋰催化下和DMF生成醛基化合物32，化合物32可經兩條路線合成化合物35。一條路線是由32經次氯酸鈉氧化得到化合物33，33與2，4-二氟芐胺縮合得到化合物34，34與3-溴丙烯經親核取代反應得到化合物35；另一條路線是由32先與3-溴丙烯經親核取代反應得到化合物37，37經次氯酸鈉氧化得到化合物38，38與2，4-二氟芐胺縮合得到化合物35。35經酸水解、次氯酸鈉氧化得到化合物36，36經碘甲烷酯化得到化合物13，13再經合成路線一的后續步驟得到1［5］。

2　以取代乙酰乙酸酯或其衍生物為起始原料

2.1合成路線五

從化合物39開始，39先與2，4-二氟芐胺反應，再經酸水解得到化合物40，40與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，再經2，2-二甲氧基乙胺取代、與草酸二乙酯環合得到化合物41，41經酸水解，再與（R）-3-氨基-1-丙醇環合得到化合物42，42經堿水解得到化合物1［6］。

2.2合成路線六

從4-甲氧基乙酰乙酸甲酯（43）開始，43與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，再經2，2-二甲氧基乙胺取代、草酸二乙酯環合和氫氧化鋰堿水解得到化合物44，44經酸水解后與（R）-3-氨基-1-丙醇環合得到化合物45，45與2，4-二氟芐胺經縮合反應得到化合物46，46經脫甲基保護得到化合物1［7］。

2.3合成路線七

從4-氯乙酰乙酸乙酯（47）開始，47經芐醇保護得到化合物48，48與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，再經草酸二乙酯環合、2，2-二甲氧基乙胺取代得到化合物49，49經酸水解后與（R）-3-氨基-1-丙醇環合得到化合物50，50與2，4-二氟芐胺經氨解反應得到化合物15，15經鈀催化脫掉保護基得到1［8］。

3　結論

綜上所示，合成路線一至合成路線四都可以麥芽酚（2）作為起始原料，涉及的溶劑試劑種類多，路線較長，不利于大規模生產；合成路線五至合成路線七以取代乙酰乙酸酯或其衍生物為起始原料，合成過程相對容易，原料易得，操作簡單，適合工業化生產。

［1］ US FDA. FDA approves new drug to treat HIV infection［EB/ OL］. ［2013-08-12］. http：//www.fda.gov/NewsEvents/ Newsroom/PressAnnouncements/ucm364744.htm.

［2］ JOHNS B A，KAWASUJI T，TAISHI T，et al. Substituted 5-hydroxy-3，4，6，9，9a，10-hexanhydro-2h-1-oxa04a，8a-diaza-anthracene-6，10-dioness：US，8129385 ［P］. 2012-03-06.

［3］ JOHNS B A，WEATHERHEAD J G，HAKOGI T，et al. Chemical compounds：US，8217034 ［P］. 2009-07-23.

［4］ JOHNS B A，DUAN M S，HAKOGI T，et al. Processes and intermediates for carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors：US，8552187［P］. 2013-10-08.

［5］ BANDI P R，DASARI M R，MOGILI N，et al. Process for the preparetion of intermediate of Dolutegravir：WO，2015001572［P］. 2015-01-08.

［6］ CHAVA S，GORANTLA S A，DAMMALAPATI V R，et al. Novel process for the preparetion of Dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof：WO，2015111080 ［P］. 2015-07-30.

［7］ Wang H，Goodman S N，Mans D， et al. Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates：WO，2011119566 ［P］. 2011-09-29.

［8］ Ikarashi F，Masui M，Okamoto K，et al. Process for preparing compound having HIV integrase inhibitory activity：WO，2012018065［P］. 2012-02-09.

Graphical Synthetic Routes of Dolutegravir

ZHANG Jianli1，2LI Zongtao1，2WANG Peng1，2YANG Xueqian1，2ZHANG Tao1，21 Shandong Provincial Key Laboratory of Neuroprotective Drugs，Zibo Shandong 255400，China，2 Shandong Qidu Pharmaceutical Co. Ltd.，Qidu Pharmaceutical Research Institute，Zibo Shandong 255400，China

【Abstract】

Dolutegravir is a human immunodeficiency virus type 1（ HIV-1） integrase inhibitor，which used for treatment of HIV-1 infected child over 12 years old and 40 kg weight with other anti-retroviral drugs. This paper reviews the synthetic routes of Dolutegravir and its intermediates，in order to provide reference for the synthesis development and industrial production.

Dolutegravir，Intermediates，Synthesis，Graphical route

R914

A

1674-9316（2016）13-0125-03

1 山東省腦神經保護類藥物重點實驗室，山東 淄博 255400

2 山東齊都藥業有限公司，齊都藥業研究院，山東 淄博 255400