國產HPV疫苗何時問世

劉硯青

由于發病病因已經十分明確，宮頸癌成為唯一可能預防的癌癥

“謝天謝地，我的女兒終于可以在家門口打上疫苗了?！痹跋愀劢臃NHPV（Human Papillomavirus的縮寫，即人類乳頭瘤病毒）疫苗、如今已為人母的瀟瀟（化名）在朋友圈感慨萬千。

2016年7月，當英國葛蘭素史克公司生產的HPV疫苗獲得中國國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱國家食藥監總局）上市許可的消息傳來，許多人的手機都被這一消息刷屏。也難怪人們如此興奮，畢竟這支全球首個能預防癌癥的疫苗，大家已等了很多年。

醫療工作者在陜西生物免疫治療中心細胞作業室觀察培養基

唯一明確病因的癌癥

宮頸癌，中國15～44歲女性的第二大高發癌，全國平均每年發現新病例13萬人，患者總數約占全球的30%。全國腫瘤登記中心主任陳萬青、國家癌癥中心主任赫捷等人共同完成的《2015年中國癌癥統計》顯示，2015年中國有10萬名宮頸癌新發病例，3萬人死亡，且發病年齡呈年輕化趨勢。

“人們一直以來都在試圖發現攻克癌癥的有效方法，但因為找不到準確的致病因，癌癥一直被視為人類第一大絕癥。而宮頸癌卻是目前僅有的特例。”中國醫學科學院腫瘤醫院流行病學研究室主任、世界衛生組織宮頸癌疫苗專家顧問委員會成員喬友林告訴《瞭望東方周刊》，由于發病病因已經十分明確，宮頸癌已經成為唯一能夠預防的癌癥。

上世紀80年代，德國學者豪森證明了HPV是引發宮頸癌的主要原因。這項偉大的發現不但為豪森贏得了2008年的諾貝爾醫學獎，更是讓全球女性看到了遠離宮頸癌的希望。

2006年，美國制藥公司默沙東率先推出全球首支HPV疫苗佳達修，而葛蘭素史克研發的希瑞適疫苗也在不久后上市。

目前佳達修已登陸全球130余個國家和地區，接種超過1.44億劑次。

“HPV疫苗可以在相當程度上預防HPV感染。因為有超過99.7%的宮頸癌都是由于HPV感染所引起的，所以這款疫苗也被大家俗稱為宮頸癌疫苗。”喬友林說。

臨床終點之爭

為什么一款可以被用來預防癌癥的疫苗要讓中國人等上十年？

曾有人詬病負責藥品上市的國家食藥監總局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）工作效率太低。然而一位業內人士告訴《瞭望東方周刊》，正常情況下，進口疫苗在中國申請上市都要等上七八年，而HPV疫苗正是因為宣稱可以預防宮頸癌，臨床試驗的終點設計也更加嚴格。

“一般情況下，要想證明疫苗是否有效，我們主要看接種人群是否可以在一定時間內產生足夠高保護水平的抗體;而對于HPV疫苗，CDE除了要看到接種后的抗體水平和預防感染效果，還要看到未接種該疫苗者出現宮頸癌或二級以上的宮頸上皮內瘤樣病變的概率明顯要高于已接種人群。”該業內人士表示，在判斷疫苗是否有效的臨床試驗終點上存在爭議，這導致了HPV進入中國的時間一拖再拖。

HPV感染對于女性而言是一種非常普遍的現象。喬友林告訴本刊記者，多次大樣本調查都顯示，中國成年女性HPV感染率在10%～15%。不過，感染了HPV并不意味著就一定會發展成宮頸癌，只有持續性的HPV感染才有可能最終進展為癌癥。

“很多人感染HPV后都可以通過身體免疫而自愈，但若持續性感染，HPV的DNA和人體細胞的DNA發生整合，就有可能出現宮頸上皮內瘤變（以下簡稱CIN），即常說的宮頸癌前病變。”喬友林說。

喬友林介紹，CIN根據病變被分為三級：通常絕大多數CIN 1級都可以自然消退，部分CIN 2級可能消退，CIN3級則會更加嚴重;一般臨床上對CIN 2級以上的病變采取治療性干預，否則就有較大可能發展為癌癥。

目前世界衛生組織和歐美HPV疫苗專家建議，在評價HPV疫苗有效性時將HPV六個月以上持續性感染視為臨床終點，但CDE用來確認疫苗是否有效的終點仍然是發生癌癥或者出現CIN2級及以上瘤變。也就是說，在參與試驗人群中，一半人接種疫苗，一半人不種，而未接種疫苗的對照組必須出現具有足夠統計學差異的宮頸癌或宮頸癌前病變樣本，才算疫苗有效。

2013年5月14日，肯尼亞東部基圖伊的中心小學，女學生在接受宮頸癌疫苗注射

由于最初參加疫苗試驗的都是健康女性，她們從病毒感染到癌前病變并最終進展成癌的過程，短則數年，長則數十年，且相當數量的感染與癌前病變都是可逆的，因此企業必須花數年時間才有可能拿出令CDE認可的數據。

“葛蘭素史克和默沙東都是從2008年開始在中國進行臨床試驗的。前者找了6000多人，默沙東找了3000多人。兩家公司都曾希望采用持續性感染作為臨床終點，但因為CDE不認可這個結果，疫苗遲遲未能順利上市。”前述業內人士對本刊記者表示，中國政府對于藥品審評一般會參考采用國際最嚴標準，因為HPV疫苗最早在美國上市時便是以CIN 2級或以上病變作為臨床終點而獲批的，所以CDE也堅持使用這一判定標準。

未感染人群均可接種

中國藥品審評的從嚴原則還體現在適用年齡上。盡管中國香港和澳大利亞都將HPV疫苗的接種人群定在45歲以下女性，歐洲更是將其批準用于所有9歲以上人群，而希瑞適在中國的適用年齡僅為9～25歲女性。

“因為要觀察到至少出現CIN2級以上病變，出于倫理考慮，疫苗在做臨床試驗時選擇了18～25歲女性。至于9～17歲人群則采用抗體橋接試驗，即給她們注射疫苗觀察是否產生抗體。”喬友林告訴本刊記者，只要成年人注射后可以產生抗體，且未注射者會有患上宮頸癌的風險，就可以同理推出未成年人的適應狀況。

在他看來，盡管疫苗在中國的適應年齡限制在9～25歲，但畢竟HPV病毒主要是通過性行為進行傳播的，因此他建議父母可以考慮在孩子上中學或進入青春期后，具備一定生理衛生知識后再行接種。

當然，性行為并非是HPV病毒唯一的傳播方式。據原北京協和醫院婦產科副主任醫師、沃醫婦產名醫集團聯合創始人龔曉明介紹，由于皮膚與皮膚的密切接觸也會傳播這一病毒，肛門、陰部、眼部和口腔也發現過因HPV病毒而出現的腫瘤。

龔曉明認為，因為性行為和密切接觸是導致HPV感染的主要途徑，所以發生首次性行為前的女孩被世界衛生組織視為HPV疫苗最重要的接種目標人群。

“但這并不意味著年齡超過25歲或有過性生活就不能接種疫苗了。”龔曉明表示，從國外大規模臨床研究結果來看，34歲以下女性接種疫苗預防的有效率也在91%左右，超過35歲后會下降到88%。

中華醫學會婦產科學會副主任委員、北京大學婦產科學系名譽主任魏麗惠指出，由于HPV病毒感染率很高，而且即使自身清除后還有可能重復感染，所以就算此前曾被感染，疫苗依然可以起到一定的保護作用。

“其實有條件的男性也可以考慮接種?！眴逃蚜直硎?。目前美國、澳大利亞等發達國家也推薦本國男性接種HPV疫苗。

可覆蓋八成以上宮頸癌

與其他疫苗一樣，HPV疫苗也并非接種后就萬無一失，甚至還有出現輕微局部不良反應的風險，但我們不能因此就否認疫苗的價值與意義。

“HPV疫苗問世僅僅10年時間，誰都不敢說它產生的抗體可以伴隨終身。但是從現有研究數據來看，這類疫苗的保護效力已經持續了9.4年以上。”喬友林說，即便將來發現抗體出現減弱，因為人體對于曾經接種的疫苗具有免疫記憶，加強補種一針應該就能讓疫苗繼續發揮終身效力。

目前國際共有3款HPV疫苗，分別是葛蘭素史克的二價苗、默沙東的四價苗和九價苗。此次中國獲批的二價苗針對HPV16和HPV18這兩種病毒有預防作用。

“HPV病毒一共有100多種類型，其中有10余種屬于容易導致宮頸癌的高危型，而這其中當屬16和18型最危險?！眴逃蚜终f，全球約有71%的宮頸癌是由這兩型HPV病毒所引發的，而中國更是有將近85%的宮頸癌患者都是緣自這兩種病毒。

打過疫苗并不代表就此安枕無憂。盡管即將上市的二價HPV疫苗可以覆蓋最危險的兩種HPV病毒，但不能由此確定不會被其他高危HPV病毒所感染，因此注射后還要進行定期體檢與篩查。

至于疫苗的安全性，世界衛生組織全球疫苗安全顧問委員會在2013年系統審查了HPV疫苗的安全性數據，認為已經上市的疫苗足夠安全;此外，全球HPV疫苗上市后安全性監測數據顯示，疫苗問世至今尚未出現嚴重不良反應事件，也沒有潛在的疾病趨勢，已知的不良反應都是一些諸如局部疼痛等較輕微并具有自限性的事件。

短期不會進入政府采購

當世界首款可以預防癌癥的疫苗獲批進入中國后，很多人都在關注它是否會被納入國家免疫計劃。

喬友林認為，在短時間內政府不會大規模采購。

“HPV疫苗是一種對工藝要求極強的高成本基因工程疫苗，它比一般的減毒或滅活疫苗要貴很多，在國產疫苗大規模上市前，政府不太可能為這種昂貴的進口疫苗埋單?！鼻笆鰳I內人士對本刊記者說。

以香港為例，HPV疫苗3針總價在人民幣2500～3000元左右。而根據疫苗定價不得高于地區同類產品原則，HPV疫苗在內地的價格至少不會超過香港。

該業內人士認為，即使不考慮價格因素，疫苗被納入國家免疫計劃后要求生產企業有能力進行大規模生產并供應市場，而目前能夠生產這種高工藝產品的企業寥寥無幾，在產能上不去的情況下，HPV疫苗也不可能成為政府免費提供的一類疫苗。

目前喬友林正在牽頭開展國產重組HPV16/18型兩價疫苗的三期臨床注冊試驗，這一項目涉及7000余人。世界衛生組織建議以HPV持續性感染作為臨床試驗終點來評估疫苗的有效性，如果按照這樣的要求，國產疫苗便可加快上市步伐。

“中國雖然從2009年開始針對乳腺癌和宮頸癌進行婦女兩癌篩查，但篩查人數卻非常有限，且具體情況從未正式對外公布過?！眴逃蚜终f。

因為宮頸癌在經濟條件落后、篩查尚未普及的地區更為高發，所以國產疫苗盡早上市后不但可以壓低價格，還可以考慮推薦部分貧窮地區納入政府采購計劃，把財政補貼落實到最迫切需要這些產品的女性。