動(dòng)物源類藥物治療真菌感染類疾病的歷史與展望*

滕　飛,陳壯志,張　云,李文輝,許凱歌,李成功,高鵬飛

(1 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,大理大學(xué),云南　大理　671000；2 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所,云南　昆明　650223；3 中國(guó)西南藥用昆蟲及蛛形類資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心,大理大學(xué),云南　大理　671000；4 藥用特種昆蟲開發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心,云南　大理　671000)

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動(dòng)物源類藥物治療真菌感染類疾病的歷史與展望*

滕飛1,2,陳壯志1,3,4,張?jiān)?,2,李文輝1,2,許凱歌1,3,4,李成功1,3,4,高鵬飛1,3,4

(1 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,大理大學(xué),云南大理671000；2 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所,云南昆明650223；3 中國(guó)西南藥用昆蟲及蛛形類資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心,大理大學(xué),云南大理671000；4 藥用特種昆蟲開發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心,云南大理671000)

回顧了近幾十年來對(duì)動(dòng)物源類藥物治療真菌感染類疾病的研究和應(yīng)用，從中可以領(lǐng)略動(dòng)物源類抗真菌藥物的發(fā)展軌跡，預(yù)期通過研究歷史回顧，發(fā)掘藥效作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用，并充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)，多角度、多途徑、多靶點(diǎn)探尋蟲類藥的作用機(jī)制，動(dòng)物源類抗真菌藥的應(yīng)用會(huì)取得新的進(jìn)展，將在人類疾病的防治中發(fā)揮更大的作用。

斑蝥；美洲大蠊；蜂膠；東亞鉗蝎；蜈蚣；牛黃；五靈脂；海參；海星；牡蠣；抗真菌

動(dòng)物是重要的活性化合物來源，在人類生活和生產(chǎn)中都占有重要地位。近年來，從動(dòng)物中篩選出具有藥理活性的化合物，進(jìn)而探尋大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)道路，已經(jīng)成為藥物研究的重要模式。然而長(zhǎng)久以來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)動(dòng)物源抗細(xì)菌、抗病毒、抗腫瘤及抗心腦血管疾病等的研究較多，而動(dòng)物源抗真菌藥物研究相對(duì)較少，但近年來逐步得到重視。本文對(duì)近年來動(dòng)物源抗真菌藥物的研究成果做了回顧，并對(duì)抗真菌藥物的前景進(jìn)行了展望。

1　斑　蝥

用于藥用的斑蝥(Spanish fly)為昆蟲綱鞘翅目芫青科昆蟲南方大斑蝥(MylabrisphalerataPallas)或黃黑小斑蝥(MylabriscichoriiLinnaeus)[1]。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，斑蝥可以治療癰疽、潰瘍、癬瘡等病癥。近年研究發(fā)現(xiàn)斑蝥有多種新用途，如治療風(fēng)濕痛、抗神經(jīng)痛、斑禿、乳腺增生、鼻炎、肝炎、腫瘤等。利用斑蝥及其衍生物制成的一些療效顯著的中成藥、化學(xué)藥及生化藥等相繼問世，如治癬藥用紅膏、斑蝥素注射液、斑蝥酸鈉片、復(fù)方斑蝥酸鈉片、去甲斑蝥素片、斑蝥素乳膏等[2]。

1.1斑蝥的化學(xué)成分

研究表明從斑蝥中提取分離的斑蝥素(Cantharidin)是斑蝥抗癌的有效成分，也是其毒性的主要成分[3]。斑蝥素為無色無味發(fā)亮結(jié)晶，是斑蝥酸的內(nèi)酐，是一種天然單萜類物質(zhì)，是斑蝥體內(nèi)的天然防御性毒素[4]，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1　斑蝥素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTH)是由馬來酐與呋喃按狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)加成反應(yīng)后催化氫化制得的一種新式人工合成化合物[5]，相關(guān)研究表明去甲斑蝥素具有抑制腫瘤和真菌的作用[6-7]，其結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2　去甲斑蝥素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.2斑蝥的抗真菌作用研究的歷史

斑蝥在抗皮膚真菌性和病毒性疣、瘤等方面有良好的作用[8]。早在1957年，曹仁烈等在斑蝥水浸劑體外抗真菌實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，斑蝥1:4水浸劑體外可抑制堇色毛癬菌(Trichophytonviolaceum)等12種致病真菌。其中石膏樣毛癬菌(Trichophytongypseum)的抑菌濃度為4%，紅色毛癬菌(Epidermophytomrubrum)的抑菌濃度為4%，羊毛狀小孢子菌(Microsporumlanosum)的抑菌濃度為2%[9]。臨床及試驗(yàn)結(jié)果證明，斑蝥素對(duì)一些真菌引起的皮癬有良好效果[10]。

2000年，徐春東等[7]體外實(shí)驗(yàn)研究表明，0.5%的去甲斑蝥素水溶液可抑制紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌和羊毛狀小孢子菌3種致病皮膚真菌，且功效明顯；1%去甲斑蝥素水溶液均能殺滅紅色表皮癬菌、石膏樣毛癬菌和羊毛狀小孢子菌3種致病皮膚真菌。

1.3斑蝥抗真菌作用的展望

綜上所述，斑蝥活性提取物及去甲斑蝥素對(duì)多種致病真菌有一定的治療效果。斑蝥提取物的人工合成的衍生物如去甲斑蝥素將是這一類藥物未來的發(fā)展方向，但其抗真菌的作用機(jī)制尚待深入研究。

2　美洲大蠊

美洲大蠊(Periplanetaamericana)為昆蟲綱有翅亞綱蜚蠊目蜚蠊科大蠊屬昆蟲，俗稱蟑螂。其作為藥材始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有廣泛的藥理作用，如促血管增生，組織修復(fù)作用；強(qiáng)心升壓，改善微循環(huán)作用；抗菌，抗病毒作用；抗腫瘤，增強(qiáng)免疫作用[11]。

2.1美洲大蠊的化學(xué)成分

美洲大蠊中含有多種生物活性成分，目前研究比較多的有硫酸粘多糖、抗菌肽，類胰島素生長(zhǎng)因子和多元醇等。

從美洲大蠊中分離的硫酸粘多糖(Sulfated glycosaminoglycans，GAGs)，具有多種藥理活性，包括抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤及抗放射等作用[12]。乙酰肝素硫酸鹽(Heparan sulfate，HS)是硫酸粘多糖的主要成分，約占90%以上。在美洲大蠊的脂肪體和胸肌中，乙酰肝素硫酸鹽的硫酸粘多糖含量非常顯著[13]。

金小寶等[14]的研究表明美洲大蠊體內(nèi)還有一定的天然抗菌成分，在受到外源誘導(dǎo)物刺激后其抗菌成分會(huì)明顯增加。

藍(lán)江林等[16]研究發(fā)現(xiàn)用不同誘導(dǎo)源均可誘導(dǎo)美洲大蠊產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，并且其血淋巴中的抗菌物質(zhì)最多[15]。其進(jìn)一步研究了美洲大蠊抗菌肽對(duì)大腸桿菌的抗菌機(jī)理，結(jié)果表明美洲大蠊抗菌肽能使大腸桿菌(EscherichiacoliK88)的細(xì)胞質(zhì)膜損傷，導(dǎo)致大腸桿菌內(nèi)容物外泄，最后菌體崩解成碎片而使大腸桿菌死亡。

Verhaert等[17]研究發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊體內(nèi)存在與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C類似的物質(zhì)即I類胰島素生長(zhǎng)因子(Type I insulin-like growth factor，IGF-I)。Lopes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊成蟲體內(nèi)可分離提取出胰島素。

李樹楠等[19]研究發(fā)現(xiàn)，從美洲大蠊中提取分離的特殊多元醇類化合物W11-a12具有明顯的促進(jìn)肉芽組織增生作用，且無副作用及刺激性。

2.2美洲大蠊的抗真菌作用研究的歷史

目前對(duì)美洲大蠊抗真菌的研究較少。2013年，白麗等研究表明，美洲大蠊醇水提取物具有顯著抑制白色念珠球菌(Moniliaalbican)生長(zhǎng)的活性，其抑制真菌生長(zhǎng)的能力比氟康唑和5-氟尿嘧啶強(qiáng)80倍，比兩性霉素強(qiáng)800倍。該美洲大蠊提取物有效部位可以制備成水凝膠、泡沫凝膠等形式用于防治真菌感染[20]。

2.3美洲大蠊抗真菌作用的展望

基于美洲大蠊藥理活性的開發(fā)已有了很多成功的先例，如可以促進(jìn)傷口愈合的康復(fù)新液，對(duì)乙型肝炎有良好治療效果的肝龍膠囊。而美洲大蠊的更多藥理作用，如抗真菌活性，卻沒有形成新藥。所以，今后深入研究美洲大蠊抗真菌藥理活性成分，并且要深入研究美洲大蠊抗真菌的作用機(jī)制，將是美洲大蠊抗真菌藥物開發(fā)的重點(diǎn)。

3　蜂　膠

蜂膠(Propolis)是蜜蜂科昆蟲意大利蜂(ApismelliferaL)等從植物幼芽或樹干上采集的樹脂，混入其上顎腺分泌物、蜂蠟而形成的芳香性膠狀固體物質(zhì)，是蜜蜂用來防止病原性微生物入侵、修補(bǔ)蜂巢和維持蜂巢內(nèi)環(huán)境清潔的重要物質(zhì)，多于夏季從蜂箱中收集[21-22]。現(xiàn)代藥理研究表明，蜂膠具有抑菌、抗炎作用、抗氧化作用、抗腫瘤作用、保護(hù)心肌的作用、增強(qiáng)免疫力、降脂、調(diào)節(jié)血糖的作用[23]。

3.1蜂膠的化學(xué)成分

蜂膠黃酮類化合物的藥理作用很廣，可抗癌、抗過敏、抗炎、抗病毒、抗增生和抗細(xì)胞分化活性[24]。通過各種分離技術(shù)，目前已從蜂膠中鑒定出多種黃酮類化合物，根據(jù)骨架結(jié)構(gòu)可以分為黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、查爾酮類[25-26]。

目前，已從蜂膠中鑒定出的芳香酸及芳香酯類化合物，主要為羥基苯甲酸和羥基肉桂酸的衍生物，在此為便于總結(jié)，按骨架結(jié)構(gòu)分類為苯甲酸類，苯甲酸酯類，肉桂酸類，肉桂酸酯類[25-27]。蜂膠特殊芳香揮發(fā)油物質(zhì)的主要成分為烯、萜類化合物。目前分離鑒定出的此類化合物有19種，包括倍α-愈創(chuàng)木烯、半萜烯乙醇、倍半萜烯二醇、β-芹子烯、丁香烯、β-桉葉油醇、鯊烯等[28]。

蜂膠的抗真菌活性與蜂膠的產(chǎn)地、蜜蜂種類、蜂膠采集位置以及提取方法有密切關(guān)系。Hegazi AG等[29]用GC法分析了奧地利、德國(guó)、法國(guó)產(chǎn)蜂膠的化學(xué)成分，并對(duì)其抗真菌活性進(jìn)行了對(duì)比分析，其研究結(jié)果表明含有喬松素(如圖3所示)和香豆素的奧地利蜂膠對(duì)白色念珠菌的抗菌活性最好；Velikova等[30]研究表明，含有高含量酚酸酯和咖啡酸苯乙酯(如圖4所示)的土耳其布爾薩蜂膠抑制真菌比保加利亞蜂膠效果好。

圖3　喬松素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖4　咖啡酸苯乙酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3.2蜂膠抗真菌的作用研究的歷史

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，蜂膠對(duì)皮癬菌屬的真菌有較強(qiáng)的抑制作用。早在1978年，房柱等研究發(fā)現(xiàn)1%～10%的蜂膠乙醇浸液或乙醚浸液，對(duì)常見的致病真菌如絮狀表皮癬菌(Epidermophytonflccosum)、紅色毛癬菌、鐵銹色小孢子菌(Microsporumferrugincum)、大腦狀毛癬菌(Trichophytoncerebriforme)、石膏樣毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌(Trichophytontonsurans)、紫色毛癬菌(Trichophytonviolaceum)等都有很強(qiáng)的抑制作用[31]。2009年，Aguüero等[32]研究發(fā)現(xiàn)阿根廷蜂膠可抑制皮膚真菌，特別對(duì)石膏樣小孢子菌(Microsporumgypseum)、須毛癬菌(Trichophytonmentagrophytes)和紅色毛癬菌有較強(qiáng)的抑制作用，其最小抑菌濃度在16～125 mg/mL之間；Siqueira等[33]研究發(fā)現(xiàn)巴西紅蜂膠、綠蜂膠的水提取物能抑制紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌，巴西紅蜂膠、綠蜂膠的乙醇提取物也能抑制上述三種菌的生長(zhǎng)，其中紅蜂膠乙醇提取物抗菌效果最好。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，蜂膠對(duì)念珠菌屬的致病菌也有較強(qiáng)的抑制作用，Silici等[34]研究發(fā)現(xiàn)低濃度的蜂膠對(duì)引起表層皮膚真菌病的白色念珠菌、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、毛孢子菌屬菌(Trichosporon)和赤釀母屬菌(Rhodotorula)有很好的抑制作用；Dalben-Dota等[35]研究表明，低濃度的蜂膠抽提物對(duì)能導(dǎo)致女性陰道念珠菌感染的97株真菌均有體外抑制作用；Oliveira等[36]研究表明，蜂膠提取液對(duì)從感染甲癬患者的指甲中分離的白色念珠菌、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、熱帶念珠菌(Oidiumtropioale)均有抑制作用，在濃度為0.25 g/L時(shí)，抑菌率達(dá)90%以上；Martins等[37]研究發(fā)現(xiàn)，20%乙醇蜂膠提取液對(duì)從HIV陽性病人口腔內(nèi)分離的白色念珠菌均有抑制作用，抑制效果接近制霉菌素，而克霉唑、抑康唑等對(duì)這些白色念珠菌沒有抑制作用。更為重要的是，Quiroga等[21]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠提取物的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化學(xué)藥物抗真菌劑酮康唑等；Ota等[38]研究對(duì)比了蜂膠提取物對(duì)幾種念珠菌的抑制能力，其抑菌效果為白色念珠菌>熱帶念珠菌>克魯氏念珠菌(Candidakrusei)>吉利蒙念珠菌(Candidaguilliermondi)；Fernandes等[39]研究發(fā)現(xiàn)，濃度為0.2～1.6 mg/mL的蜂膠可在體外抑制新生隱球菌ATTC 90112菌株(CryptococcusneoformansATTC90112)的生長(zhǎng)。

3.3蜂膠抗真菌作用的展望

蜂膠有著廣泛的藥理作用，特別是抗真菌作用顯著。但蜂膠成分復(fù)雜，其抗真菌的活性成分還尚不清楚，抗真菌的機(jī)理還有待于進(jìn)一步研究。值得注意的是蜂膠是天然產(chǎn)物，目前研究暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)任何毒副作用，以其顯著的抗真菌作用，蜂膠將在抗真菌產(chǎn)品開發(fā)中廣泛應(yīng)用。

4　東亞鉗蝎

東亞鉗蝎(Scorpionidae)為節(jié)肢動(dòng)物門蛛形綱鉗蝎科動(dòng)物[1]133-134，是我國(guó)傳統(tǒng)的名貴中藥材。東亞鉗蝎具有抗驚厥、抗癲癇、抗血栓、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、抗真菌和抗癌等藥理作用[40]。近年來，隨著國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，東亞鉗蝎和蝎毒素的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬，已制成相關(guān)的藥物應(yīng)用于臨床治療多種疑難病[41]。

4.1東亞鉗蝎的主要化學(xué)成分

目前研究表明，東亞鉗蝎蝎毒的主要化學(xué)成分含有蝎毒素、棕櫚酸、甜菜堿、三甲胺、軟硬脂酸、硫磺酸、卵磷脂、膽甾醇及銨鹽[42]。

蝎毒主要由蛋白質(zhì)和多肽兩部分組成[42-43]。蝎毒中的多肽也是一類活性化合物，邊六交等研究表明，自蝎毒中能分離出抗癲癇肽、鎮(zhèn)痛肽和抗腫瘤肽三類活性化合物，分別具有抗癲癇、陣痛和抗腫瘤的作用[44]。蝎毒中所含的蛋白質(zhì)，是一種與蛇毒神經(jīng)毒相類似的蛋白，蝎毒中的蛋白質(zhì)按作用不同又分為蝎毒素和酶[45]。

蝎毒中的酶有透明質(zhì)酸酶和磷脂酶A2等。透明質(zhì)酸酶可以水解粘液性透明質(zhì)酸，但其本身沒有毒性，但它能加強(qiáng)毒素的作用。磷脂酶A2能使卵磷脂酶解成溶血磷脂酰膽堿，后者可導(dǎo)致細(xì)胞溶解，所以其有間接溶血作用，蝎毒中的細(xì)胞毒素可以增強(qiáng)此酶的活性[46]。

4.2東亞鉗蝎的抗真菌作用研究的歷史

1990年報(bào)道有體外實(shí)驗(yàn)研究表明，1:5全蝎水浸劑可在試管內(nèi)對(duì)奧杜盎氏小芽胞癬苗有抑制作用[47]。

1996年，張貴君等[48]研究表明，全蝎乙醇提取物體外對(duì)8種表淺性致病真菌均有抑制作用。尤其對(duì)裴氏著色真菌(Fonsecaeapedrosoi)、緊密著色菌(Hormodendrumcompactum)、申克氏孢子絲菌(Sporotrichumschenckii)、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌抑制作用比較敏感，其抗真菌的作用效果優(yōu)于大蒜水浸出物。

此外，2008年，欒天慶等[49]臨床研究發(fā)現(xiàn)，以全蝎為原料的中藥全蝎膏外用，對(duì)50例真菌引起的銀屑病患者進(jìn)行治療，總有效達(dá)46例，即有效率達(dá)92%。

4.3東亞鉗蝎抗真菌作用的展望

東亞鉗蝎是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要原料，廣泛用于生產(chǎn)中成藥。現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)可以對(duì)東亞鉗蝎進(jìn)行了分離純化、檢驗(yàn)分析、晶體結(jié)構(gòu)研究及克隆表達(dá)。今后，進(jìn)一步提高東亞鉗蝎的提純技術(shù)，對(duì)抗真菌有效成分進(jìn)行提純分離，并研究其有效成分的衍生物將是未來研究的重點(diǎn)方向。

5　蜈　蚣

蜈蚣(Centipede)屬于節(jié)肢動(dòng)物門，唇足綱整形目蜈蚣科動(dòng)物，一般藥用的蜈蚣為少棘巨蜈蚣(ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch)的蟲體。蜈蚣作為藥物史載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是我國(guó)名貴的中藥材。蜈蚣有廣泛的藥理作用，對(duì)于治療癌癥、腦血管病、冠心病、慢性腎炎、肝炎、坐骨神經(jīng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病及多種皮膚類疾病等方面均有顯著的效果[50-51]。

5.1蜈蚣的化學(xué)成分

方紅等對(duì)黑頭蜈蚣化學(xué)成分的研究結(jié)果表明，黑頭蜈蚣中含有十二種脂肪酸，分別為十四碳酸、十五碳酸、棕櫚烯酸、棕櫚酸、十七碳酸、油酸、亞油酸、硬脂酸、亞麻酸、二十碳二烯酸、二十碳一烯酸、花生酸等。而其對(duì)少棘蜈蚣化學(xué)成分的研究結(jié)果表明，少棘蜈蚣除含有上述十二種脂肪酸外，還含有二十二碳一稀酸、花生四稀酸、和山愈酸[52]。蜈蚣毒素的相關(guān)研究表明，少棘蜈蚣粗毒中有蛋白水解酶、乙酰膽堿酯酶、精氨酸酯酶、類凝血酶、纖維素酶、透明質(zhì)酸酶、堿性磷酸酶和酸性磷酸酶等酶，以及磷酸二酯酶、ATP酶、核苷酸焦磷酸酶等，這些酶可能為蜈蚣藥理活性物質(zhì)[53]。曲愛兵等采用薄層層析法對(duì)蜈蚣提取物進(jìn)行初步化學(xué)分析，結(jié)果顯示蜈蚣組織提取物中含有類組織胺物質(zhì)，蜈蚣提取物具有一定的抗肝癌和胃癌作用[54]。

5.2蜈蚣的抗真菌作用研究的歷史

1992年，冉永祿等[55]研究表明，少棘蜈蚣和墨江蜈蚣的3%醋酸提取液對(duì)石膏樣毛癬菌、紅色毛癬菌、白色念珠菌、新型隱球菌、石膏樣小孢子菌、裴氏著色真菌、羊毛狀小孢子菌和申克氏孢子絲菌8種常真菌有抑制作用。少棘蜈蚣的抗真菌廣譜性相較于墨江蜈蚣較廣[56]。

2007年，任文華等[57]研究發(fā)現(xiàn)，少棘蜈蚣水提取物有較高的抗真菌活性，其水提物對(duì)真菌釀酒酵母菌ACCC2032菌株(SaccharomycescerevisiaeACCC2032)，毛霉菌巴爾通體AS3.3420菌株(MucorbacilliformisAS3.3420)和黑曲霉菌ACCC30005菌株(AspergillusnigerACCC30005)均有抑制作用，其最小抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)分別為532 μg/mL，232 μg/mL，232 μg/mL。

2008年，周莉莉等[58]研究表明，濃度為250 mg/mL的少棘蜈蚣醇提物體外抑制白色念珠球菌效果較好，而250 mg/mL的少棘蜈蚣水提物抑制白色念珠球菌效果不如醇提物。

5.3蜈蚣抗真菌作用展望

蜈蚣的藥效顯著，近年來在抗真菌方面取得了一系列進(jìn)展，值得下一步的深入研究，并且有望在抗真菌的新藥研究方面有新的突破。此外，今后必須深入研究蜈蚣抗真菌的活性成分、作用機(jī)制及其毒理作用，可以為進(jìn)一步擴(kuò)大藥源、配制理想劑型和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

6　牛　黃

牛黃(Calculus bovis)為哺乳綱偶蹄目牛科牛的膽管、膽囊以及肝管中的結(jié)石[65-66]。牛黃作為藥材首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥材。牛黃的主要藥理作用有鎮(zhèn)靜催眠[59]、抗驚厥[60]、保護(hù)缺氧心肌、解熱鎮(zhèn)痛[61]、擴(kuò)張血管、降血壓、增強(qiáng)抵抗力、促進(jìn)膽汁排泄[62]。

6.1牛黃的化學(xué)成分

牛黃的化學(xué)成分較為復(fù)雜，主要包括膽汁酸[63]、膽紅素[64]、膽固醇[65]、蛋白質(zhì)和氨基酸[66-67]等成分。此外還含有去氧膽酸、膽固醇、膽汁酸鹽、脂肪酸、膽酸、卵磷脂、胡蘿卜素、微量元素及肽類等成分[68]。

李培峰等[69]研究表明，牛黃中膽紅素具有滅活胃腸道消化酶、抗氧化的活性，是牛黃發(fā)揮許多重要藥理作用不可缺少的成分。顏崇超等[70]研究表明，牛磺酸體外實(shí)驗(yàn)?zāi)苊黠@抑制二磷酸腺苷ADP，花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)及膠原誘導(dǎo)的血小板聚集作用，所以牛黃對(duì)血液系統(tǒng)作用的活性物質(zhì)可能是牛磺酸。相關(guān)抗病原微生物實(shí)驗(yàn)表明，天然牛黃中的膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸鈉對(duì)鏈球菌、金黃色葡萄球菌、四疊球菌等亦有抑制作用；牛黃膽酸鈉、膽酸鈉及鵝脫氧膽酸鈉對(duì)百日咳桿菌均有抑制作用[71]。

6.2牛黃的抗真菌作用研究的歷史

牛黃可以用于治療霉菌性陰道炎。2005年，劉憲鳴等[72]用牛黃解毒片外用治療霉菌性陰道炎122例。結(jié)果顯示，牛黃解毒片治療霉菌性陰道炎總有效率達(dá)87.5%。

牛黃可以用來治療白色念珠菌引起的陰道炎。2009年，邢艷芳等[73]按照外用栓劑的工藝要求，對(duì)“雷氏六神丸”進(jìn)行劑型改造，制成含有牛黃的六神栓，六神栓外用對(duì)小鼠白念珠菌陰道炎具有一定的治療作用。在一定劑量范圍內(nèi)，隨著六神栓藥物劑量的增加，其治療效果明顯增加。

6.3牛黃抗真菌作用的展望

牛黃在我國(guó)非常重要的一味中藥，多種中成藥，如安宮牛黃丸、牛黃解毒片、清開靈注射液等都以牛黃為原料，并且在其中對(duì)療效起著關(guān)鍵作用。近年來，牛黃的抗真菌作用引起了學(xué)者們的研究，并且證實(shí)了牛黃有著良好的抗真菌活性。但牛黃抗真菌的機(jī)制尚不清楚，牛黃在臨床上抗真菌的應(yīng)用還沒有普及。相信隨著現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們對(duì)牛黃抗真菌的機(jī)制及抗真菌的活性成分的研究將更加深入細(xì)致，牛黃的抗真菌應(yīng)用將更加廣泛。

7　五靈脂

五靈脂 (Faeces trogopterorum)又名藥本，有靈脂塊(血靈脂、糖靈脂)、靈脂米兩種。靈脂塊是復(fù)齒鼯鼠糞便與尿液的混合物夾加以少量泥土混合干燥而成，靈脂米為復(fù)齒鼯鼠糞便干燥而得[74]。相關(guān)研究證明，五靈脂具有抗血小板凝聚、抗炎抗?jié)儭⒋龠M(jìn)纖維蛋白溶解、抑制結(jié)核桿菌和真菌、清除自由基抗氧化以及提高免疫力等多方面的作用[75]。

7.1五靈脂的化學(xué)成分

五靈脂中主要含有含氮化合物，三萜類化合物，酚酸及簡(jiǎn)單單萜、二萜酸，維生素樣物質(zhì)、樹脂和無機(jī)鹽等。

楊東明等自五靈脂中可分離得到13中化合物，分別為五靈脂酸、尿嘧啶、苯甲酸、鄰苯二酚、3-蒈烯-9，10-二羧酸、間羥基苯甲酸、原兒茶酸、L-酪氨酸、次黃嘌呤和尿囊素等。其中尿嘧啶、苯甲酸、鄰苯二酚、3-蒈烯-9，10-二羧酸、間羥基苯甲酸和原兒茶酸在體外實(shí)驗(yàn)中可以一直血小板聚集。鄰苯二酚、3-蒈烯-9，10-二羧酸、原兒茶酸有一定的抗菌活性[76]。

李強(qiáng)等[77]從五靈脂分離獲得了表木栓醇(如圖5所示)、二氫谷甾醇(如圖6所示)、β-谷甾醇(如圖7所示)、胡蘿卜苷(如圖8所示)等三萜類物質(zhì)。此類化合物多具有抗菌、抗炎和溶血活性等作用。

圖5　表木栓醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖6　二氫谷甾醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖7　谷甾醇化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖8　胡蘿卜苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

7.2五靈脂抗真菌作用研究的歷史

2003年報(bào)道的相關(guān)研究表明，五靈脂體外可以抑制結(jié)核桿菌及多種皮膚真菌，用其水浸劑(1:2)，在試管內(nèi)對(duì)堇色毛癬菌、同心性毛癬菌(Trichophytonconcentricum)、奧杜盎氏小芽胞癬菌(Microsporonaudouini)、許蘭氏黃癬菌(Achorionschoenleinii)、石膏樣小芽胞癬菌、星形奴卡氏菌(Nocardiaasteroids)、腹股溝表皮癬菌(Epidermophytoninguinale)、紅色表皮癬菌、緊密著色芽生菌、考夫曼沃爾夫氏表皮癬菌(TrichophytonKaufmann-Wolf)等皮膚真菌均有不同程度的抑制作用[78]。

7.3五靈脂抗真菌作用的展望

研究五靈脂的工作遠(yuǎn)不及其它動(dòng)物源類藥深入，近幾年并無突破性的相關(guān)研究報(bào)道。其原因可能為五靈脂成分復(fù)雜，原料不易獲取。進(jìn)而導(dǎo)致五靈脂抗真菌作用的研究進(jìn)展緩慢，今后對(duì)五靈脂的研究要搞清楚其活性成分，進(jìn)而闡明其作用機(jī)制。

8　海　參

海參(Sea cucumber)為棘皮動(dòng)物門海參綱木盾手目生物，在我國(guó)沿海地區(qū)有分布[79]。現(xiàn)代藥理研究表明海參具有多種藥理活性，如抗血栓、抗凝血、降低血粘度、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗菌及促細(xì)胞生長(zhǎng)等作用[80]。

8.1海參化學(xué)成分

海參中含有多種海參多糖和海參皂苷。劉桂敏等研究表明，刺參多糖主要分為兩類:第一類是刺參黏多糖，即糖胺聚糖，是由葡萄糖醛酸、氨基半乳糖、巖藻糖組成的分支雜多糖，刺參酸性黏多糖(Stichopus acidic mucopolysaccharides，Sjamp)還含有硫酸酯基；第二類是巖藻多糖(Fucidon)，這種直鏈多糖由L-巖藻糖構(gòu)成。刺參酸性黏多糖和巖藻多糖的硫酸酯基含量非常高[81]。樊繪曾等[82]也研究發(fā)現(xiàn)，刺參(Stichopus)中含有刺參酸性黏多糖，高存記等[83]相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明其具有抗血栓作用。巖藻糖化硫酸軟骨素(Fucosylated chondroitin sulfate，F(xiàn)CS)也是從海參體壁中提取出的另一種多糖類成分，研究結(jié)果表明FCS具有抗凝血活性，其抗凝血作用比肝素更強(qiáng)烈，有抗血栓作用[84]。海參中的皂苷種類很多，有著多種藥理作用。海參的皂苷元為3B-20A-二羥-5A-羊毛甾烷-18-羧酸(18→16)內(nèi)酯，即海參甾烷醇，這是海參所特有的皂苷元。海參中還存在非海參甾烷醇三萜類苷元。從刺參中分離得到的三萜類皂苷，研究表明其有抗腫瘤及抗真菌活性[85]。

8.2海參的抗真菌作用研究的歷史

孫鵬[86]對(duì)分離得到的5種海參皂苷的進(jìn)行了體外抗真菌活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明這5種海參皂苷均可抑制近平滑念珠菌、白色念珠菌、熱帶念珠菌、新生隱球菌(Cryptococcusneoformans)、緊密著色真菌、石膏狀小孢子菌、煙曲霉菌(Aspergillusfumigatus)和紅色毛癬菌等8種真菌，且有4種海參皂苷的MIC80在0.032 mg/mL以下。

叢日山等[87]研究表明，水溶性海參皂苷對(duì)白色念珠菌的抑制作用十分顯著，其MIC值為0.063 mg/mL。

袁衛(wèi)華等[88]研究表明，從奇乳海參中提取的兩個(gè)三萜皂苷化合物axilogoside A和holothurin B對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌和煙曲霉菌均有抑制作用，其抑菌濃度為0.004≤MIC80≤0.016 mg/mL。

韓華等[89]研究表明，從糙海參中分離得到3個(gè)三萜皂苷化合物scabraside A、echinoside A和holothurin A1，其體外抗真菌活性非常顯著，其抑菌濃度為0.001≤MIC80≤0.016 mg/mL)。

8.3海參抗真菌作用的展望

近年來，醫(yī)藥工作者對(duì)海參的藥理活性研究較為深入，特別是在海參皂苷與黏多糖方面，已證實(shí)海參黏多糖具有抗血栓、抗凝血、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)纖維蛋白溶解、抗腫瘤等藥理作用，海參皂苷具有抗腫瘤、避孕、溶血、抗真菌等活性，但對(duì)黏多糖與皂苷的藥理學(xué)活性的作用機(jī)制研究比較少，還有待深入。隨著研究的逐步深入，海參很有可能開發(fā)成為抗真菌、抗細(xì)菌、抗病毒、抗心血管疾病、抗腫瘤、消炎鎮(zhèn)痛等新型藥物。而基于海參活性物質(zhì)研制的抗真菌藥物將有著廣闊的前景。

9　海　星

海星(Sea star)屬棘皮動(dòng)物門海星綱動(dòng)物，現(xiàn)代藥理研究表明，海星具有抗病毒、抗真菌、抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗炎、溶血、降壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化等活性[90]。

9.1海星的活性成分

Simona等[91]研究表明，在南極海水領(lǐng)域不同種類的海星中(Halityleregularis，Coscin-asteriastenuispina，Henricialaeviscula，Culcitanovaeguinea，Oveasterreticulates，Henri-cindowneyae)分離出多種多羥基甾類糖苷、硫酸酯甾類糖苷、多羥基甾醇等天然化合物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這幾種天然化合物對(duì)支氣管肺癌細(xì)胞(NSCLC-N6)有抑制作用。

Qi等[92]研究發(fā)現(xiàn)，在海星中存在兩種多羥基甾類糖苷Linckosides A和Linckosides B，這兩類甾類糖苷對(duì)PC12細(xì)胞顯示出了很強(qiáng)的神經(jīng)元活性，且能增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)PC12細(xì)胞向神經(jīng)元分化的誘導(dǎo)。

海星的生殖腺中含有兩種不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid，EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid，DHA)，研究表明EP A和DHA有降血壓、抑制血小板凝集、降血脂、抗腫瘤、提高生物膜流動(dòng)性、抗炎癥等生物活性[93]。

在海星體壁中含有酸性黏多糖，藥理活性研究表明海星酸性黏多糖具有抗凝血、抗血栓、降低血清膽固醇、改善微循環(huán)等作用，說明海星是治療冠心病及微循環(huán)障礙、腦血栓的優(yōu)良藥物原料[94]。

9.2海星的抗真菌作用研究的歷史

2008年，樊廷俊等[95]分離純化出具有強(qiáng)抗真菌活性的水溶性海星皂苷，體外實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)白色念珠菌和裂殖酵母菌(Schizosccharomyces)兩種真菌有很強(qiáng)的抑制作用。

2013年，華影等[97]研究表明，從南海多棘海星水溶性提取物中篩選具有抗真菌活性的物質(zhì)，體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，南海多棘海星水溶性提取物對(duì)紅色毛癬顯示出較強(qiáng)的抗真菌活性[96]其進(jìn)行了抗真菌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示海星水提物對(duì)豚鼠皮膚紅色毛癬菌感染的皮損有明顯的改善。

9.3海星抗真菌作用的展望

目前對(duì)海星的藥理活性研究主要集中在抗腫瘤、抗炎、治療心腦血管疾病等方面，對(duì)海星的抗真菌研究不多，雖分離出了抗真菌的活性部位，但其抗真菌機(jī)理尚不清楚，目前也少有藥物上市。所以海星抗真菌機(jī)理及海星抗真菌藥物的研發(fā)將是今后科研工作中的重點(diǎn)。總之，海星中含有大量的藥理活性物質(zhì)，有些物質(zhì)具有潛在的藥用價(jià)值，未來將會(huì)廣泛應(yīng)用到醫(yī)藥的研究與開發(fā)。

10　牡　蠣

牡蠣(Oysters)屬于軟體動(dòng)物門瓣鰓綱異柱目牡蠣科，是我國(guó)常見的貝類，在我國(guó)沿海地區(qū)分布廣泛，其殼及肉均為傳統(tǒng)的中藥材[1,98]。牡蠣作為藥材首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。隨著研究的進(jìn)展，牡蠣軟體即牡蠣肉的應(yīng)用也逐漸廣泛，例如胡婷等從江蘇和福建產(chǎn)牡蠣中提取多糖體，發(fā)現(xiàn)其具有明顯防治心血管疾病活性及其他生物活性，如抗血栓、抗凝血、降血脂、抗白細(xì)胞降低和提高機(jī)體免疫能力等作用，并且暫未發(fā)現(xiàn)毒副作用[99]。

10.1牡蠣化學(xué)成分

牡蠣肉中含有豐富的氨基酸和蛋白質(zhì)。樓永明等從牡蠣中分離到甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、亮氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、組氨酸和色氨酸等17種氨基酸[100]，陳榮忠等[101]研究表明，牡蠣肉中的牛磺酸含可達(dá)到7%，趙鵬等[102]研究表明，從牡蠣肉中分離得到的天然牛磺酸具有較好的降血脂功能。

10.2牡蠣抗真菌作用研究的歷史

2005年，宋海霞等[103]從牡蠣軟體中分離提取了一種溶菌酶，并應(yīng)用最小抑菌濃度法和最小殺菌濃度(Minimum bactericidal concentration，MBC)法測(cè)定該溶菌酶體外對(duì)白色念珠菌CMCC(F)98001的MIC和MBC。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示來自海洋牡蠣軟體的溶菌酶對(duì)白色念珠菌CMCC(F)98001的MIC為0.0625%，MBC也為0.0625%。

2008年，蘭曉明等[104]研究表明，牡蠣軟體中提取的抗菌蛋白對(duì)分離的致病性念珠菌超微結(jié)構(gòu)有明顯作用，經(jīng)4 h抗菌蛋白(3.5×10 U·mL)作用，白色念珠菌菌體變?yōu)闄E圓形，細(xì)胞壁松弛，細(xì)胞質(zhì)固縮；16 h后菌體呈圓球形，細(xì)胞壁邊緣呈毛狀，殘缺并且明顯腫脹，胞漿內(nèi)容變空，細(xì)胞器幾乎消失，胞核不清；24 h后，菌體呈不規(guī)則形，細(xì)胞壁缺失，細(xì)胞質(zhì)解體出現(xiàn)空腔。

2010年，王春波等[105]對(duì)牡蠣軟體中抗菌蛋白(Antibacterial protein，AP)進(jìn)行了分離純化，并采用體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其對(duì)常見致病真菌的抗菌作用。結(jié)果表明，此抗菌蛋白抑制白色念珠菌作用強(qiáng)，其最小抑菌濃度范圍在0.12～0.20 μg/mL之間，最小殺菌濃度范圍在0.25～1.0 mg/mL之間。

10.3牡蠣抗真菌作用的展望

綜上所述，近年來對(duì)牡蠣抗真菌的研究表明，其抗真菌作用將具有廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究、開發(fā)和利用。但目前牡蠣抗真菌作用在研究機(jī)制及臨床應(yīng)用方面研究尚不夠深入，沒有使牡蠣的藥用價(jià)值得到更細(xì)致全面的應(yīng)用。隨著中藥現(xiàn)代化研究的快速發(fā)展，牡蠣的抗真菌功能一定會(huì)在臨床上得到很好的應(yīng)用。

11　結(jié)論與展望

過去幾十年來，廣大科研工作者對(duì)動(dòng)物源類藥物進(jìn)行了廣泛而細(xì)致的研究，并取得了大量的成果。但對(duì)動(dòng)物源類藥物治療真菌感染類疾病的研究卻相對(duì)較少，這將留待我們繼續(xù)去發(fā)掘。根據(jù)過去幾十年動(dòng)物源類藥物治療真菌感染類疾病的線索，繼而引申發(fā)展，通過實(shí)踐，研究、發(fā)掘、探索動(dòng)物源類藥物的藥效作用，開展廣泛研究，以期擴(kuò)大臨床抗真菌應(yīng)用范圍；同時(shí)，充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)，多角度、多靶點(diǎn)、多途徑探尋動(dòng)物源類藥物抗真菌的作用機(jī)制，開發(fā)新的有效藥物，是今后努力的方向。

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History and Prospective of Animal Derived Drugs for Treatment of Fungal Infections Diseases*

TENGFei1,2,CHENZhuang-zhi1,3,4,ZHANGYun1,2,LIWen-hui1,2,XUKai-ge1,3,4,LICheng-gong1,3,4,GAOPeng-fei1,3,4

(1 Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D, Yunnan Dali 671000;2 Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Yunnan Kunming 650223;3 Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics, Dali University, Yunnan Dali 671000;4 The National-Local Joint Engineering Laboratory for Entomoceutics, Yunnan Dali 671000, China)

The research, applications and cognition of animal derived drugs were reviewed n recent decades. From this we can appreciate the development of application of animal derived drugs by physicians of past papers. Based on textual research of past papers, the therapeutic effects were excavated and the clinical application was extended. The mechanism of animal derived drugs from multi-channel, multi-angle, multi-target was explored by making the best of the modern biological technology. The application of animal derived drugs would make new progress and play a more outstanding role in treatment of fungal infections diseases.

Spanish fly;Periplanetaamericana; propolis;ButhusmartensiiKarsch; centipede; calculus bovis; faeces trogopterorum; sea cucumber; sea star; oysters; antifungal

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81260676)；藥用特種昆蟲開發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心創(chuàng)新能力建設(shè)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：云發(fā)改高技[2015]395)；云南省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目發(fā)展專項(xiàng)資金([2013]1527)；云南省高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展重點(diǎn)項(xiàng)目([2012]1956)；云南省2011協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目([2012]25)；云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)(項(xiàng)目編號(hào)：2015DG030)。

滕飛(1989-),男,在讀碩士研究生，研究方向?yàn)榉肿由飳W(xué)和生物信息學(xué)。

高鵬飛，男，副教授、博士、碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物新劑型的研究。

TQ460

A

1001-9677(2016)012-0015-08