3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成研究

姜衛東，王　瑜，劉明星

(1 湖北工業大學生物工程與食品學院，協同創新中心，湖北　武漢　430068；2 湖北振華化學股份有限公司，湖北　黃石　435001)

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3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成研究

姜衛東1,2，王瑜1，劉明星1

(1 湖北工業大學生物工程與食品學院，協同創新中心，湖北武漢430068；2 湖北振華化學股份有限公司，湖北黃石435001)

制備3,5-二溴-2-氨基吡嗪，并優化工藝。以2-氰基吡嗪為原料，經水解、重排一鍋法得到2-氨基吡嗪，再用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴化得3,5-二溴-2-氨基吡嗪。目標產物經1H-NMR和MS確認，與標準圖譜相符；改進后的制備工藝所用原料和試劑工業上易得，價格低廉，操作簡單，反應溫和，產品純度高，環境污染小，總收率達到62%，含量大于99%(HPLC)，可適合規模化生產。

2-氰基吡嗪; 重排; NBS; 3,5-二溴-2-氨基吡嗪

目前癌癥的治療仍然以手術和化學治療為主，抗癌藥物在其治療中發揮著十分重要的作用，但現有的抗癌藥物大多存在著靶向性差、藥效慢、副作用大等問題。因此，尋找和開發高效、安全的靶向抗癌藥物是當今熱門的研究方向。據報道，咪唑吡嗪類化合物具有很強的抗腫瘤特性，能通過抑制P13K通路的表達，分別在不同程度上抑制癌細胞的增殖[1]。3,5-二溴-2-氨基吡嗪是8-嗎啉咪唑[1,2-a]吡嗪類抗腫瘤藥物的關鍵中間體，分別在不同程度上抑制癌細胞的增值。目前國內鮮有相關的研究文獻報道和大規模生產[2]。本文根據國外文獻報道[3-4]，采用廉價易得的2-氰基吡嗪作為起始原料，經水解、重排、水解一鍋法得到2-氨基吡嗪，再用NBS 溴化得到3,5-二溴-2-氨基吡嗪，并對合成工藝進行了優化，此合成方法原料易得，操作簡單，反應溫和，環境污染小，產品純度高，可適合規模化生產。

1　實　驗

1.1主要試劑和儀器

2-氰基吡嗪、次氯酸鈉、氫氧化鈉、二甲基亞砜、乙酸乙酯、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)均為化學純，均購自于國藥集團化學試劑有限公司。

SHZ-D(III)循環水真空泵，鞏義市英峪予華儀器廠；GZX-6246鼓風干燥箱，上海博迅實業有限公司醫療設備；JY 1001電子天平，上海衡平儀器儀表廠；RE-2000旋轉蒸發器，上海亞榮生化儀器廠；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南省予華儀器有限公司；X-5(控溫型)顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；德國 Bruker AVⅢ 400M 核磁共振儀；Agilent 6120 LC-Ms 液質聯用儀；IR-960紅外光譜儀，天津瑞岸科技有限公司。

1.2化合物的合成

以2-氰基吡嗪(I)為原料，經水解、重排、水解一鍋法得到2-氨基吡嗪(II)，再用NBS溴化得3,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)。結構式、合成路線見圖1。

圖1　3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成路線

1.2.12-氨基吡嗪(II)的制備

將次氯酸鈉水溶液(400 mL)加入1 L的四口反應瓶中，冷卻至10～20 ℃，在此溫度下，將濃度為50%的氫氧化鈉水溶液 (60 g，1.5 mol)緩慢加入反應瓶中，且加入2-氰基吡嗪(I)(40 g，0.38 mol)，然后升溫至90～95 ℃反應5.0 h，用TLC跟蹤反應，冷卻至室溫，過濾，烘干，得2-氨基吡嗪粗品。將粗品用三氯甲烷處理后，得到白色晶體粉末2-氨基吡嗪(II)精品29.6 g，收率為81.2%，熔點為118～120 ℃(文獻報道[3]:117～120 ℃)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.71～7.89 (3H), 6.42(2H,-NH2)；MS(ESI): 95。

1.2.23,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)的制備

將2-氨基吡嗪(9.5 g, 0.1 mol)、二甲基亞砜(200 mL)加入500 mL的反應瓶中，攪拌溶解，在溫度5～10 ℃下，加入NBS(42.9 g，0.24 mol)，室溫攪拌反應16 h。用TLC跟蹤反應，然后將反應液倒入冰水中攪拌0.5 h，有大量黃色固體析出，過濾、烘干，得黃色粉末3,5-二溴-2-氨基吡嗪粗品，將粗品用三氯甲烷處理后，得到淺黃色粉末3,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)精品19.3 g，收率為76.4%，熔點114～116 ℃(文獻報道[4]:114～117 ℃)，純度大于99%(HPLC)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.04 (s, 1H), 5.16 (br s, 2H); MS(ESI): 251。

2　結果與討論

2.1氫氧化鈉的濃度對產率的影響

氫氧化鈉的濃度對由2-氰基吡嗪制備2-氨基吡嗪的反應收率有較大影響，其結果見表1。由表1可知，堿性濃度低于50%時，收率明顯下降，可能是由于該重排反應需要在堿性體系中進行，堿性濃度低了，使重排反應難易進行；堿性濃度增大，反應明顯加快，進行較徹底，產物收率明顯增加。通過單因素優化，合理的氫氧化鈉濃度50%，超過了此濃度，其收率沒有得到提高，同時后處理麻煩。

表1　氫氧化鈉的濃度對產率的影響

2.2反應時間對產率和產物熔點的影響

表2　反應時間對產率和產物熔點的影響

反應時間對由2-氰基吡嗪制備2-氨基吡嗪的反應收率和產物的熔點有較大影響，其結果見表2。由表2可知，根據TLC跟蹤反應，反應時間越短，反應不完全，始終有原料斑點，所以產物收率明顯下降和產物的熔程較長，主要是產物中含有較多的雜質所致，使產物的質量下降；隨著反應時間延長，產物的收率明顯增加，然而當反應時間超過5 h，收率和產物的熔點沒有太大的變化，為了縮短單元反應的周期，因此，反應的最佳時間確定為5 h。

2.3配料比對溴化反應產率的影響

在溴化反應中，常用的溴化劑為溴素和NBS兩種，前者對人體產生較大危害，而且操作極為不便，反應過程中不易處理，同時對環境有較大污染，所以，本文采用NBS作為溴化劑。本實驗過程中，NBS與2-氨基吡嗪的摩爾比了對反應的收率有較大影響，其結果見表3。從表3中可知，按照反應的基本原理，NBS與2-氨基吡嗪的摩爾比應該為2:1，隨著比例的增大，產物的收率增加了，但其比例超過2.4:1時，收率增加較小，因此，其最佳比例為2.4:1，同時，可以節約原材料的成本和降低環境污染。

表3　配料比對溴化反應產率的影響

2.4反應溫度對溴化反應產率的影響

在實驗過程加完NBS之后，在不同溫度進行反應對溴化反應收率有較大影響，其結果如表4所示。由表4可知，根據TLC跟蹤反應，低于室溫，反應收率有所下降，反應不完全，始終有原料斑點；在室溫下反應，產物的收率最高(達到76.4%)，產物的質量最好，含量大于99%(HPLC)；當反應溫度高于室溫時，產物的收率大幅下降，且有較多的油狀物出現，給后處理帶來較大麻煩，產物的質量明顯下降，可能高溫產生了大量的副反應。

表4　反應溫度對產率的影響

3　結　論

(1)本文以2-氰基吡嗪為原料，經水解、重排、水解一鍋法得到2-氨基吡嗪，并討論了氫氧化鈉的濃度和反應時間對產物的影響，當氫氧化鈉的濃度為50%、反應時間為5 h時，產物的收率及其產品的質量最好，同時還可以避免原材料的浪費、后處理困難等不足。

(2)以2-氰基吡嗪為原料，用NBS作為溴化劑，避免使用溴素作為溴化劑而造成的毒性和不易控制等問題。同時討論了配料比和反應溫度對產物的影響，當n(NBS):n(2-氨基吡嗪)=2.4:1，以及反應溫度為室溫時，產物的收率及其產品的質量最好，避免了副產物的生產對產物質量的影響。

(3)在以上優化后的工藝條件下，目標產物經1H-NMR和MS確認，與標準圖譜相符；改進后的制備工藝所用原料和試劑工業上易得，價格低廉，操作簡單，反應溫和，產品純度高，環境污染小，總收率達到62%，含量大于99%(HPLC)，可適合規模化生產。

[1]Deborah S Mortensen, SM PerrinN, et al. Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo [4,5-b] pyrazin-2-ones as potent and selective mTOR kinase inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21: 6793-6799.

[2]Sonia MG, Ana IH, Carmen V, et al. Imidazo[1,2-a]pyrazines as novel PI3K inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012,22:7874-7878.

[3]Rafael CM. José RM. Luisa I, et al. Suzuki reaction on pyridinium N-haloheteroarylaminides: region selective synthesis of 3,5-disubstituted 2-aminopyrazines [J].Tetrahedron, 2008,64: 1351-1370.

[4]John J Caldwell, NV, Ian C. Design and synthesis of 2(1H)-pyrazinones as inhibitors of protein kinases [J].Tetrahedron,2012, 68: 9713-9728.

Synthesis of 3,5-dibromopyrazin-2-amine

JIANGWei-dong1,2,WANGYu1,LIUMing-xing1

(1 School of Bioengineering and Food, Hubei Provincial Cooperative Innovation Center of Industrial Fermentation, Hubei University of Technology, Hubei Wuhan 430068; 2 Huangshi Zhenhua Chemical Industry Co., Ltd., Hubei Huangshi 435001, China)

The 3,5-dibromopyrazin-2-amine was prepared and preparation parameters were optimized. The 2-Amino pyrazine was prepared by one-pot method via rearrangement and hydrolysis reaction using 2-cyanopyrazine. 3,5-dibromopyrazin-2-amine was synthesized using NBS as a bromating agent. The 3,5-dibromopyrazin-2-amine was identified by1H-NMR and MS. Meanwhile, the above preparation parameters were optimized. The total yield was 62% and the purity was more than 99% (HPLC). This method has some advantages of cheap materials, simple operation, lower environment pollution, a gentle reaction conditions and higher application value for the industrial production.

2-cyanopyrazine; rearrangement; NBS; 3,5-dibromopyrazin-2-amine

劉明星(1970-)，男，教授，博士，碩士生導師，主要從事化學藥物及是間體的設計與合成。

R914.5

A

1001-9677(2016)012-0093-03