炔丙基胺類化合物的綠色合成*

趙開樓，張可擎，張用偉

(河南應用技術職業學院，河南　鄭州　450042)

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炔丙基胺類化合物的綠色合成*

趙開樓，張可擎，張用偉

(河南應用技術職業學院，河南鄭州450042)

研究了在離子液體介質中，在碘化亞銅催化下通過芳香醛、胺和炔烴的三組分偶聯反應高效合成炔丙基胺衍生物。研究發現，與普通加熱相比，微波輻射可明顯提高反應速度，并使反應在溫和的條件下順利完成。另外，所使用的銅催化劑和作為溶劑的離子液體可以方便地回收再利用，從而為炔丙基胺類化合物的合成找到了一條綠色、經濟、高效的新方法。

炔丙基胺；離子液體；微波促進；綠色合成

炔丙基胺類化合物是一種重要的有機合成中間體，可用于合成許多具有潛在生物活性含氮化合物，如β-內酰胺、縮氨酸及天然生物堿的[1]。其合成的傳統方法是通過強堿(如有機鋰等)活化端基炔，再與亞胺反應得到相應的目標產物[2]。盡管有效且可靠，但反應條件苛刻，難以操作。利用醛、炔、胺三組分偶聯反應效率高、條件溫和，引起了廣泛關注[3-6]。

近年來，研究開發無溶劑反應、以水、離子液體等綠色介質作為溶劑的反應等，是綠色化學的一項重要研究內容。與傳統有機溶劑相比，離子液體蒸氣壓小，不易揮發，熱穩定性好，在許多反應中具有介質和催化劑的雙重功能[7]。另一方面，微波輻射合成具有速度快、條件溫和等特點。由于極性分子比非極性分子更有利于吸收微波能量，在反應體系內能產生一定的溫度梯度，使微波促進反應表現出與傳統反應不同的化學行為[8]。

研究表明，微波輔助下離子液體中的反應具有速度快、收率高、選擇性好、后處理簡單等優點。

1　實　驗

1.1儀器與試劑

熔點用Kofler顯微熔點測定儀測定，溫度計未經校正；分析型薄層層析在鋪有硅膠 60 F254 的硅膠板上進行，紫外燈下顯色。核磁共振氫譜及碳譜用Bruker AC 400(1H)和Bruker AC 100(13C)核磁共振儀測定，TMS為內標，CDCl3為溶劑；微波促進的合成反應在XH-200A型微波合成儀中完成。

1.2實驗方法

在10 mL圓底燒瓶中依次加入[bmim]BF4離子液體(1.5 g)、芳香醛(1，1 mmol)、胺(2，1.2 mmol)和苯乙炔(3，1.5 mmol)，將體系攪拌均勻后加入CuI(0.1 mmol)，燒瓶經振搖后置于微波反應儀中，磁力攪拌，在功率為300 W、內溫為80 ℃的條件下反應。待反應完全(TLC檢測)，從微波合成儀中取出燒瓶。冷卻到室溫后，體系用乙醚(5 mL×3)萃取，萃取液濃縮后過硅膠色譜柱分離(石油醚:乙酸乙酯=30:1)，得到產品4。萃取后的母液真空干燥至恒重，回收離子液體和催化劑。

1.3產物的結構表征數據

4-(1,3-diphenylprop-2-ynyl)morpholine(4a):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.68 (brs, 4H), 3.73～3.82 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 7.33～7.44 (m, 6H), 7.56～7.58 (m, 2H), 7.67～7.70 (m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 49.93, 62.03, 67.16, 85.04, 88.51, 123.00, 127.80, 128.25, 128.28, 128.33, 128.60, 131.82, 137.80。

4-(1-(4-nitrophenyl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4b):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.65～2.67 (m, 4H), 3.75～3.79 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 7.41～7.44 (m, 3H), 7.50～7.55 (m, 2H), 7.85～7.89 (m, 2H), 8.26～8.29 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 49.61, 61.23, 66.85, 82.54, 89.27, 122.12, 123.31, 128.31, 128.54, 129.29, 131.70, 145.31, 147.40。

4-(1-(4-chlorophenyl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4c):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.64～2.66 (m, 4H), 3.72～3.81 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 7.35～7.38 (m, 5H), 7.55～7.56 (m, 2H), 7.61～7.63 (m, 2H);13C NMR:(CDCl3, 100 MHz) δ: 49.74, 61.34, 67.09, 84.37, 88.93, 122.71, 128.39, 129.91, 131.83, 133.57, 136.44。

4-(1-(3-chlorophenyl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4d):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.63～2.65 (m, 4H), 3.71～3.77 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 7.32～7.37 (m, 5H), 7.52～7.55 (m, 3H), 7.67 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 49.73, 61.37, 68.00, 84.35, 88.97, 122.69, 126.63, 127.91, 128.37, 128.46, 128.52, 129.44, 131.86, 134.10, 140.00。

4-(1-(2-fluorophenyl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4e):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.66～2.68 (m, 4H), 3.73～3.79 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 7.10～7.17 (m, 2H), 7.30～7.37 (m, 4H), 7.51～7.53 (m, 2H), 7.70～7.75 (m, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 49.83, 55.41, 67.04, 84.71, 87.65, 115.75, 122.73, 123.64, 124.78, 128.21, 128.30, 129.81, 130.67, 131.89, 162.41。

4-(3-phenyl-1-p-tolylprop-2-ynyl)morpholine(4f):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 2.65～2.67 (m, 4H), 3.74～3.78 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 7.20～7.25 (m, 2H), 7.34～7.37 (m, 3H), 7.51～7.57 (m, 4H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 21.14, 49.87, 61.71, 67.18, 85.30, 88.25, 123.09, 128.19, 128.24, 128.53, 128.91, 131.85, 134.87, 134.80, 137.44。

4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4g):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.67～2.72 (m, 4H), 3.75～3.79 (m, 4H), 3.85 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.90～6.93 (m, 2H), 7.27～7.34 (m, 3H), 7.53～7.59 (m, 4H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 50.10, 55.54, 61.72, 67.44, 85.67, 88.51, 113.87, 123.35, 128.46, 128.52, 130.09, 130.21, 132.10, 159.50。

4-(1-(furan-2-yl)-3-phenylprop-2-ynyl)morpholine(4h):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.65～2.68 (m, 4H), 3.77～3.81 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 6.40～6.43 (m, 1H), 6.53～6.555 (m, 1H), 7.36～7.43 (m, 3H), 7.51～7.53 (m, 1H), 7.55～7.57 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 49.60, 56.11, 66.93, 82.87, 87.04, 109.75, 110.07, 122.55, 128.38, 128.40, 131.83, 142.79, 150.81。

2　結果與討論

2.1反應條件的選擇

首先，我們以苯甲醛(1a)、嗎啉(2a)、苯乙炔(3a)的三組分反應為例，對反應條件進行了優化，結果列于表1中。研究發現，以[bmim][BF4]為溶劑、10% CuI為催化劑、室溫反應18 h，可以37%的收率生成預期產物4a(表1, entry 1)。溫度升高，產物的收率有明顯提高，但仍需較長的反應時間(entries 2～3)。為縮短反應完成所需要的時間，改用微波輻射促進該反應的進行。研究發現，在微波功率為300 W、內溫為60 ℃的條件下反應2 h，可以61%的收率得到4a(entry 4)。升高反應溫度至80 ℃，可提高產物收率至85%(entry 5)；進一步提高反應溫度，產物3a的收率無提高(entry 6)。我們還考察了催化劑CuI用量對反應的影響。當催化劑用量從10mol%減少為5mol%時，產物收率明顯減少(entry 7)；而當催化劑用量增至15mol%或20mol%時，反應的產率與10mol%相當(entries 8～9)；如果在反應體系中不加CuI，則無4a的生成(entry 10)。綜合以上結果，對于1a、2a、3a的反應來說，以離子液體 [bmim][BF4]為溶劑、10%的CuI為催化劑、微波輻射(80 W，內溫80 ℃)2 h，產物4a的收率為86%。

表1反應條件的優化研究

Table 1Optimization of reaction condition for the synthesis

EntrySolventCatalyst/mol%T/℃t/hY/%1[bmim]BF4CuI(10)r.t18372[bmim]BF4CuI(10)8012873[bmim]BF4CuI(10)10012764[bmim]BF4CuI(10)60(MW)2615[bmim]BF4CuI(10)80(MW)2866[bmim]BF4CuI(10)100(MW)2827[bmim]BF4CuI(5)80(MW)2538[bmim]BF4CuI(15)80(MW)2769[bmim]BF4CuI(20)80(MW)28710[bmim]BF4-80(MW)2-

注：1a、2a及3a的用量為 1 mmol，離子液體的用量為 1 mL。

2.2底物結構對反應的影響

不同底物的反應性能研究如下:

4a,86%4b,52%4c,89%4d,85%4e,79%4f,82%4g,80%4h,82%

1、2及3的用量為 1 mmol, 離子液體的用量為 1 mL, CuI的用量為 0.1 mmol, 離子液體的用量為 1 mL, 微波輻射(功率300 W，內溫80 ℃)。

基于經優化的反應條件，我們對底物進行了擴展研究，以考察該多組分反應的適用范圍。從以上數據可知，帶有不同取代基團的芳香醛都可以有效的參與相應的三組分偶聯反應，其中帶有強吸電子基的底物效率稍低。硝基、鹵素、氰基、甲氧基等對反應條件均有很好的耐受性。

2.3可能的反應機理

根據上述實驗現象，我們推測該反應進行的機理如下：首先，苯甲醛(1a)與嗎啉(2a)發生縮合反應生成亞胺正離子中間體(A)；與此同時，一價銅活化端炔(3a)生成中間體B。中間體A與B發生親核加成，從而生成目標產物4a。

炔丙基胺(4a)的生成機理如下：

2.4催化劑及離子液體的回收利用

反應結束后，用乙醚萃取反應體系，將萃取后的母液置于真空干燥箱中，于100 ℃干燥至恒重，回收離子液體和催化劑。以1a、2a和3a的反應為例，考察了離子液體及催化劑的重復使用情況，即直接將1a、2a和3a加入到回收的離子液體體系中，不再加入催化劑，置于微波反應儀中攪拌反應。實驗發現，反應仍然以較好產率生成了4a，這說明催化劑CuI留在了回收的離子液體體系中。進一步的研究表明，離子液體和催化劑不僅可以很好的回收，而且可以有效的多次重復使用，在重復使用3次后，反應的產率仍然較好。

3　結　論

本文結合以離子液體為新型溶劑及微波促進這兩種有機合成新方法所具備的獨特優勢，研究了醛、炔、胺的三組分縮合反應，并利用該反應合成了一系列炔丙基胺類衍生物。該方法具有環境友好、反應速度快、操作簡便、原料及試劑價廉易得、催化劑和溶劑可重復使用等諸多優點。

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Green Synthesis of Propargyl Amine Derivatives*

ZHAOKai-lou,ZHANGKe-qing,ZHANGYong-wei

(Henan Vocational College of Applied Technology, Henan Zhengzhou 450042, China)

A facile, convenient and green one-pot tandem synthesis of propargyl amine derivatives, using copper(I) iodide as catalyst, ionic liquid 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborat ([bmim]BF4) as reaction medium under the microwave assistance, was achieved. It involved three-component reaction of amines, aromatic aldehyde and alkyne. This method has the advantage of high reaction rate, low cost, no pollution, good yields and recyclability of catalyst and reaction medium.

propargyl amine; ionic liquid; microwave-assisted; green synthesis

河南省教育廳科技公關項目(13B150965)；河南省教育廳科技公關項目(15A150088)；河南省教育廳科技公關項目(16A150050)。

趙開樓(1979-)，男，博士，講師，研究方向為儀器分析和環境治理技術。

張用偉。

O621.3；0626

A

1001-9677(2016)015-0070-03