一鍋法合成醫藥中間體異吲哚并1,2,3-三唑的研究*

彭　玲，胡　輝，張紅萍

(邵陽學院生物與化學工程系, 湖南　邵陽　422000)

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一鍋法合成醫藥中間體異吲哚并1,2,3-三唑的研究*

彭玲，胡輝，張紅萍

(邵陽學院生物與化學工程系, 湖南邵陽422000)

以Pd(PPh3)2Cl2/selectfluor為催化劑，在Et3N/THF/MeCN 混合溶劑中，利用疊氮與炔烴的連串反應合成異吲哚并1,2,3-三唑醫藥中間體。研究了催化劑種類及其用量、反應溫度、反應底物種類等因素對反應的影響，通過對產物進行GC-MS和NMR分析，得到了合成異吲哚并1,2,3-三唑的最佳反應條件為：鄰碘芐基疊氮0.3 mmol，苯乙炔1.2 equiv，溶劑Et3N/THF/MeCN(1:1:1)3 mL，在 Pd(PPh3)2Cl2(5mmol%)/selectfluor(2 equiv)的催化下，80 ℃條件下反應回流，產率達到58%～85%。

連串反應；selectfluor 試劑；異吲哚并1,2,3-三唑

疊氮與炔烴環加成反應是合成1,2,3-三唑雜環化合物的重要方法。以鄰炔基疊氮為底物通過這種方法可以得到藥物合成中的一種重要的結構砌塊——異吲哚并三唑類衍生物。近年來，異吲哚并三唑有機合成中間體被廣泛用作藥物如抗過敏藥物和有效的糖苷酶抑制劑的

前體。目前，合成這類化合物的方法主要采用Cu催化的方法[1-3]。由于銅是重金屬，對人體健康危害極大，因此，在藥物合成中采用銅催化將導致銅的殘留，增加藥品對人體的危害。Selecfluor是一類含F-N鍵的親電氟化試劑，它既具有氧化性，又具有親電性[4]。由于它的氧化性質穩定、溫和，對環境無污染，已被廣泛用于氧化反應研究中[5-10]。張等[11]用selectfluor 氧化有機金化合物形成氟化的高價態有機金中間體，成功地催化了苯甲酸酯和芳基硼酸的交叉偶聯反應。為此，我們在鄰碘芐基疊氮與炔烴的交叉偶聯-環加成連串反應中，采用無金屬催化劑selectfluor替代CuI，建立Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor的催化氧化體系，通過一鍋法合成異吲哚并三唑類衍生物。Selectfluo催化合成異吲哚并1,2,3-三唑的反應方程式如圖1所示。

圖1　Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor催化合成異吲哚并三唑類化合物Fig.1　(PPh3)2Cl2/Selectfluor-catalyzed synthesis of Isoindoline fused with triazoles

1　實　驗

1.1儀器和試劑

鄰碘芐溴、末端乙炔及其選擇性氟試劑及溶劑均為國產分析純試劑。柱層析使用200～300 目硅膠。熔點采用RY-1 型顯微熔點儀測定；質譜用Shimadzu GC-MS-QP2010高效氣質聯用儀測定；核磁共振譜由300 MHz Bruker FT-NMR 核磁共振儀測定, CDCl3為溶劑，TMS 為內標。所有液體原料用前重新蒸餾。

1.2原料鄰碘芐基疊氮化合物的制備合成

在50 mL三口燒瓶中加入1802 mg(6 mmol)鄰碘芐溴，780 mg(12 mmol)疊氮化鈉，6 mL苯和6 mL DMF。反應液在攪拌下加熱到70 ℃，在70～75 ℃保溫反應2.5～4.5 h。反應進程用薄板層析(TLC)跟蹤。反應結束后冷卻到室溫，將反應液倒入200 mL去離子水中，用分液漏斗分液，水相用(20 mL×3)苯萃取，合并油層，用無水硫酸鎂干燥0.5 h，過濾，濾液在減壓下除去苯，殘余物真空干燥。

1.3醫藥中間體異吲哚并1,2,3-三唑的合成

在25 mL封管中依次加入鄰碘芐基疊氮(78.8 mg，0.3 mmol),苯乙炔(36.7 mg，1.2 equiv)，Selectfluor(212.4 mg，2 equiv)，PdP(Ph3)2Cl2(10.5 mg，0.015 mmol)，Et3N/THF/MeCN(1:1:1) 3 mL。在氮氣的保護下攪拌反應直到反應底物消耗完(反應用TLC法跟蹤)。產物用等體積的乙酸乙酯萃取，取上層有機相，萃取兩次，合并于一錐形瓶中，用無水Na2SO4干燥，然后置于旋轉蒸發儀上濃縮得到粗產品，粗產品通過柱層析法分離得到目標產物(柱層析流動相正己烷和乙酸乙酯)。3-Phenyl-8H-[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoindole (3a)為淺棕色固體，熔點153.5～154.9 ℃(152～154 ℃)[12]。

3a:δ 7.94 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.90 (d,J=7.5 Hz, 1H),7.53 (t,J=7.5 Hz, 3H), 7.47 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.44～7.40 (m, 2H), 5.37 (s, 2H) ; 3b: δ 7.87～7.86 (m, 2H), 7.84 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.50～7.47 (m, 3H), 7.46～7.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H); 3c: δ 8.51 (d,J=6.0 Hz, 2H), 8.00 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.57～7.54 (m, 2H), 5.55 (s, 2H); 3d: δ 7.97 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.71～7.67 (m, 1H), 7.54～7.44 (m, 1H), 7.36 (d,J=9.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)[12-13]。

2　結果與討論

2.1催化劑種類對反應的影響

在優化實驗條件的研究中，有三種selectfluor試劑可供選擇即F1，F2和F3。

模板反應以鄰碘芐基疊氮:苯乙炔的物質的量比為1:1.2，Selectfluor 2 equiv，PdP(Ph3)2Cl25%(mmol)，Et3N/THF/MeCN 為混合溶劑，在80 ℃回流條件下研究氟試劑種類對反應的影響，結果如表1所示。

表1　催化劑種類對合成異吲哚并三唑類化合物的影響Table 1　Effect of catalyst on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

由表1可知，在反應體系中不加氟試劑，串聯反應基本不發生。在相同的反應時間內，F2催化效率最高，異吲哚并三唑化合物的產率達到81%。在后續的實驗中，選擇PdP(Ph3)2Cl2/F2催化鄰碘疊氮與炔烴的連串反應。

2.2催化劑用量對反應的影響

在其它條件相同的情況下，考察氟試劑F2的用量對反應的影響，結果如表2所示。

表2　催化劑F2用量對合成異吲哚并三唑類化合物的影響Table 2　Effect of catalyst amount on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

由表2可知，隨著催化劑的用量的增加，產物的產率并不總是上升，F2催化劑用量最適為2 equiv，此時合成的異吲哚并1,2,3-三唑產率達81%。

2.3溫度對反應的影響

在前述最佳反應條件下，改變反應溫度，研究反應溫度對反應的影響，結果如表3所示。

表3　溫度對合成異吲哚并三唑類化合物的影響Table 3　Effect of temperature on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

實驗發現，隨著溫度的增加，產物的產率也逐步增加。當反應在80 ℃回流下進行時，產物的產率為81%。當反應在100 ℃回流條件下進行時，反應速率雖然提高，產物的產率卻下降至76%。根據化學平衡的原理，選擇反應溫度80 ℃作為最佳反應溫度。

2.4反應底物的種類對反應的影響

在最優化條件下，鄰碘芐基疊氮0.3 mmol，苯乙炔1.2 equiv，PdP(Ph3)2Cl20.015 mmol，F2 2 equiv，溶劑Et3N/THF/MeCN (1:1:1)3 mL， 80 ℃反應回流，考察炔烴連接的取代基的電子效應對反應的影響。結果如表4所示。

在優化的反應條件下，研究了連有不同電負性取代基炔烴與鄰碘疊氮環化反應的情況。實驗結果表明，取代基為給電子基團時表現出較高的反應活性，而取代基為拉電子基團時表現出較低的反應活性，具有吸電子的硝基的底物的產率僅為58%，具有鈍化效應的對氯苯基炔烴為底物的反應產率也只有68%。

表4　反應底物的種類對合成異吲哚并三唑類化合物的影響Table 4　Effect of subetrate on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

3　結　論

以Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor為催化劑，在Et3N/THF/MeCN混合溶劑中，鄰碘芐基疊氮與炔烴通過交叉偶聯和環加成的連串反應可以高效合成異吲哚并1,2,3-三唑醫藥中間體。該方法操作簡便，克服了在藥物合成中，因Cu的存在而給產物分離帶來的不利影響。

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Synthesis of Pharmaceutical Mediate Isoindoline Fused with Triazoles in One-pot*

PENGLing,HUHui,ZHANGHong-ping

(Department of Biology and Chemistry Engineering, Shaoyang University, Hunan Shaoyang 422000, China)

Isoindoline fused with triazoles were synthesized in Et3N/THF/MeCN solvent with Pd(PPh3)2Cl2/selectfluor catalyst via cascade reaction of azides and alkynes. The effects of sorts and amounts of catalysts and reaction temperature on the yields were investigated, the influence of structure of substrate on tne reaction tolerance was researched as well. The structures of products were characterized by melting points and NMR. The results showed that the yield of isoindoline fused with triazoles was 58%～85% under the optimum condition that 2-ido-benzyl azides 0.3 mmol, alkynes 1.2 equiv, solvent Et3N/THF/MeCN (1:1:1) 3 mL, Pd(PPh3)2Cl2(5mmol%)/selectfluor (2 equiv), under refluxed at 80 ℃.

cascade reaction; selectfluor reagent; isoindoline fused with triazoles

湖南省大學生創新性學習實驗研究項目(No.20131054744)。

張紅萍(1973-)，女，教授，主要從事有機合成研究。

O62116

A

1001-9677(2016)015-0080-03