雷珠單抗聯合全視網膜光凝輔助玻璃體切割手術治療糖尿病視網膜病變

劉　青，艾　明

?

·臨床論著·

雷珠單抗聯合全視網膜光凝輔助玻璃體切割手術治療糖尿病視網膜病變

劉青，艾明

Department of Ophthalmology,Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

Correspondence to:Ming Ai. Department of Ophthalmology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China. queena0508@163.com

Abstract

?AIM: To study the effect of 23G minimally invasive vitrectomy surgery assisted with intravitreal injection of ranibizumab (IVR) and panretinal photocoagulation (PRP) and combine both of them in the treatment of proliferative diabetic retinopathy (PDR).

?METHODS: Retrospective control study. A total of 142 patients (169 eyes) with PDR were recruited to have 23G vitrectomy surgery and were divided into 4 groups as intravitreal injection of ranibizumab (Group A, 35 patients, 41 eyes), panretinal photocoagulation (Group B, 34 patients, 39 eyes), combine IVR and PRP (Group C, 32 patients, 38 eyes) and control group (Group D, 41 patients, 51 eyes). The average operating time, blooding during operation, the use of filler and electric coagulation, iatrogenic breaks, best corrected visual acuity in 1mo and complication were comparatively analyzed among the 4 groups.

?CONCLUSION:The therapy of ranibizumab and panretinal photocoagulation before vitrectomy surgery can effectively shorten the operation time, reduce the use of filler and electric coagulation and complication, effectively increase the visual acuity.

目的:觀察玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)、全視網膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)及兩者聯合對增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患眼行23G微創玻璃體切割手術(pars plana vitrectomy,PPV)的影響。

方法:回顧性對照研究。將臨床確診為PDR并行23G微創玻璃體切割術的患者142例169眼納入研究。A組:PPV術前行IVR患者35例41眼，B組：PPV術前行PRP患者34例39眼，C組：PPV術前行IVR和PRP患者32例38眼，D組：PPV術前未行IVR及PRP患者41例51眼。比較4組患眼的玻璃體切割手術時間、術中出血量、使用電凝情況、醫源性裂孔、眼內硅油填充及術后1mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、并發癥的情況。

結論：PDR患眼23G微創玻璃體切割術前行IVR、PRP治療能有效縮短手術時間，減少術中出血及電凝止血、眼內填充物的使用率，有效提高患眼視力。

雷珠單抗；增殖性糖尿病性視網膜病變；全視網膜光凝術；玻璃體切割術；血管內皮生長因子

引用：劉青，艾明.雷珠單抗聯合全視網膜光凝輔助玻璃體切割手術治療糖尿病視網膜病變.國際眼科雜志2016;16(9):1637-1640

0引言

增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是導致失明的主要眼病之一，玻璃體切割手術是目前治療嚴重PDR的主要方法，但部分嚴重PDR患眼經單純的玻璃體切割手術治療后仍可出現新生血管性青光眼、玻璃體積血、前房積血、牽拉性視網膜脫離等并發癥。全視網膜激光光凝(panretinal photocoagulation, PRP)可有效阻止或延緩糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)向PDR轉變，改善其自然病程的發展，緩解視力下降，降低玻璃體切除術并發癥的發生率[1-2]；但部分PDR患者于醫院就診時，已發生玻璃體積血、嚴重視網膜纖維血管膜增生，此時已無法進行PRP治療。PDR以視網膜新生血管形成、纖維增生為特征，抗VEGF藥物雷珠單抗能減退新生血管膜及抑制其增生[3-4]，減輕玻璃體積血[5]，為PDR眼底手術提供便利，降低手術難度。不管是玻璃體切割手術治療、全視網膜光凝治療還是玻璃體腔注射雷珠單抗治療，對PDR尤其是嚴重PDR，都不是單一治療方法所能解決的問題，而是需要多種方法聯合，提升PDR的治療效果。本文通過觀察PDR的不同聯合治療方法，對比各種治療手段的差異。現將觀察結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2014-01/2016-01在武漢大學人民醫院眼科中心眼Ⅲ科臨床確診為PDR(DRⅣ～Ⅵ期)并行23G微創玻璃體切割手術治療的患者142例169眼的臨床資料,其中男70例83眼，女72例86眼，年齡36～75(平均55.36±7.01)歲。眼壓9.9～22(平均15.46±2.6)mmHg。糖尿病(DM)病程2～26(平均11.15±6.03)a。DR分期為Ⅳ期44眼，Ⅴ期58眼，Ⅵ期67眼。診斷符合中華眼科學會DR分期標準：Ⅳ期為眼底有新生血管或合并有玻璃體出血，Ⅴ期為眼底見新生血管和纖維增生膜，Ⅵ期眼底見新生血管、纖維增生并發視網膜脫離。入選標準：確診為T2DM病史≥2a；術前空腹血糖<9mmol/L;術前視力為手動～0.1；術前通過眼部查體、眼壓測量、間接檢眼鏡、眼底照相、光學相干斷層掃描術(OCT)、眼底熒光素造影(FFA)等檢查確診為PDR；符合玻璃體切割術的手術指征。排除合并眼部感染、青光眼、視神經炎、眼外傷、眼部手術史等眼部患者，以及合并有嚴重心血管、腎等全身疾病者。所有患者均簽署治療知情同意書。根據患者意愿及治療的情況進行分組：A組:PPV術前行IVR患者35例41眼，B組：PPV術前行PRP患者34例39眼，C組：PPV術前行IVR和PRP患者32例38眼，D組：PPV術前未行IVR及PRP患者41例51眼。4組患者在性別、年齡、糖尿病病程、PDR分期比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。4組患眼術前平均眼壓分別為15.1±3.0、16.1±2.1、16.0±2.5、15.8±2.8mmHg，比較各組間平均眼壓，差異無統計學意義(F=0.813，P>0.05)。術前應用國際標準視力表測得最佳矯正視力(BCVA)，4組平均BCVA分別為0.024±0.030、0.023±0.028、0.024±0.030、0.019±0.027，比較各組間平均BCVA，差異無統計學意義(F=0.311，P>0.05)。

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注射雷珠單抗A、C兩組患眼行IVR前1d用左氧氟沙星滴眼液點術眼，3次/d。在玻切術前3～5d由同一醫生于顳上角膜緣后3.5mm進針行玻璃體腔注射10mg/mL的雷珠單抗0.05mL(含雷珠單抗0.5mg)。拔針后用棉簽壓迫止血1～3min，觀察無滲漏等，抗生素藥膏涂眼，術眼包扎，次日常規抗生素點眼至行PPV。

1.2.2視網膜激光光凝術B、C兩組患眼已接受過PDR治療。并且在玻切術前行FFA檢查發現有明確的無灌注區和新生血管形成的區域時，補充眼底多波長激光光凝治療。

1.2.3玻璃體切割術四組患眼均接受經睫狀體平坦部閉合式標準三通道23G玻璃體切割術，由同一名手術經驗豐富的眼底專家完成。術中清除玻璃體腔積血、電凝止血、清除新生血管膜、解除視網膜牽拉、封閉視網膜裂孔、復位脫離視網膜。并根據眼內情況，予以硅油或C3F8氣體填充、視網膜激光光凝術治療。術后根據病情采取頭低位或側臥位。

1.2.4評估指標記錄觀察4組患眼PPV手術時間、應用電凝情況、術中醫源性裂孔情況等。術后1mo最佳矯正視力(BCVA)及玻璃體再次出血的情況。

2結果

2.1一般情況A、C兩組患眼玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓均在正常范圍內，且術中均未發生晶狀體損傷、醫源性視網膜裂孔、眼內出血等，術后未發生眼內炎、虹膜睫狀體炎、視網膜脫離等不良事件。于術中顯微鏡直視下觀察到A、C兩組患眼較IVR治療前視網膜新生血管明顯萎縮、閉塞，新生血管膜纖維化、萎縮，玻璃體積血減輕，部分患眼發生明顯玻璃體后脫離。B、D兩組患眼與術前檢查相比未見明顯變化。4組在觀察時間內未發生眼部感染、眼內炎等并發癥。

2.2 PPV手術時間比較四組患眼的平均手術時間分別為70.03±8.91、71.13±8.89、68.60±6.73、103.23±17.44min，4組間平均手術時間比較，差異均具有統計學意義(F=94.417，P<0.05)；4組患眼組間兩兩比較平均手術時間，差異無統計學意義(PAB=0.681、PAC=0.590、PBC=0.350)；A、B、C組患眼平均手術時間均比D組患眼手術時間縮短，差異具有統計學意義(均P<0.05)。

2.4 PPV術后BCVA比較4組患眼PPV術后1mo平均BCVA分別為0.274±0.151、0.175±0.079、0.277±0.137、0.177±0.059。4組患眼PPV術后1mo平均BCVA與各組術前平均BCVA比較，差異均有統計學意義(tA組=11.551、tB組=13.695、tC組=12.253、tD組=12.459，均P<0.05)。4組患眼PPV術后1mo平均BCVA組間整體比較，差異具有統計學意義(F=22.426，P<0.05)；4組患眼PPV術后1mo平均BCVA兩兩比較：A組與C組比較差異無統計學意義(P=0.905)，A、B、C組分別與D組比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，A、C組分別與B組比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。4組患眼PPV手術前后的BCVA情況見表2。

表1　四組在PPV術中發生醫源性裂孔、電凝、硅油填充及大出血量情況比較 眼

注：A組:PPV術前行IVR；B組：PPV術前行PRP； C組：PPV術前行IVR和PRP； D組：PPV術前未行IVR及PRP。

組別眼數術前術后1moA組410.024±0.0300.274±0.151B組390.023±0.0280.175±0.079C組380.024±0.0300.277±0.137D組510.019±0.0270.177±0.059

注：A組:PPV術前行IVR；B組：PPV術前行PRP； C組：PPV術前行IVR和PRP； D組：PPV術前未行IVR及PRP。

表3四組術后不同時間玻璃體再次出血情況比較

眼

注：A組:PPV術前行IVR；B組：PPV術前行PRP； C組：PPV術前行IVR和PRP； D組：PPV術前未行IVR及PRP。

3討論

糖尿病視網膜病變一經發現，通過積極治療一般可阻止或緩解其視力的下降，甚至恢復一定的視力。全視網膜光凝術、玻璃體腔注射雷珠單抗和玻璃體切割手術是治療PDR的常見方法。全視網膜激光光凝術是一個經典的治療糖尿病性視網膜病變的方法[6]，激光光凝是通過破壞視網膜耗氧高的視網膜色素上皮組織，使其發生瘢痕化，以達到改善視網膜缺血、減少因缺氧刺激產生新生血管生長因子的目的；盡管PRP能減少嚴重的視力喪失，但也存在著一些副作用，例如黃斑水腫、視野缺損、視網膜萎縮、激光性玻璃體出血[7-8]。血管內皮因子(VEGF)被認為涉及人眼新生血管的形成，也被認為是PDR病程發展的重要因素[9]；微循環障礙導致缺血視網膜內的VEGF釋放到玻璃體腔[10]，高濃度的VEGF刺激視網膜新生血管生成、增加毛細血管滲漏、糖尿病性黃斑水腫[11-12]。抗VEGF藥物是近年來研究熱門的藥物，其代表藥物之一雷珠單抗，有消除黃斑水腫、減退新生血管的作用，能提升PDR患眼的視力，但其長期效果有待進一步研究[13]。對于嚴重的PDR往往需要進行玻璃體切割手術來清除玻璃體積血、剝除視網膜新生血管增殖膜、封閉牽拉性視網膜裂孔及復位脫離視網膜等；嚴重的PDR患眼只行單純的PPV時，術中新生血管出血等并發癥會影響手術操作及手術效果。

本研究中，A、C兩組在行IVR治療后，視網膜新生血管發生了明顯的萎縮和閉塞，玻璃體腔的積血減少，黃斑水腫減輕甚至消失，部分患眼視力明顯提升。這與目前報道的有關抗VEGF藥物在治療PDR抑制血管滲漏及新生血管形成，減輕視網膜水腫的結果相似[14-15]。

不管是經過PRP還是IVR治療的患眼手術時間明顯要比對照D組明顯縮短。PRP治療能夠減輕視網膜新生血管的生成，減少視網膜血管滲出；IVR治療能夠封閉、減退新生血管，減少出血；這些都能簡化手術操作，減少器械交換次數，減少因術中出血的電凝使用率及眼內填充物的使用率，從而大大縮短了手術時間。

術后1mo，4組的視力都明顯比術前有所提高，說明玻璃體切割手術能夠明顯改善嚴重PDR患眼的視力。A、B、C 組的視力均明顯比D組提高，可能與前三組手術時間縮短、電凝和填充物使用率低從而減少對視網膜的損傷有關，還可能與PRP和雷珠單抗能減輕黃斑水腫、視網膜血管滲漏等有關。A、C組的視力比D組提高，可能與A、C組行IVR治療在短期內明顯改善新生血管出血滲出作用有關。4組在術中醫源性裂孔、術中出血持續或嚴重出血的眼數無明顯差異。這可能與玻璃體切割手術為23G小切口微創手術，和傳統的20G玻璃體切割手術相比，能夠減少術中出血、視網膜損傷、器械交換次數等優勢有關。

PPV術后1wk A、B、C組術后玻璃體再次出血眼數均比D組減少，說明PRP、IVR治療對嚴重PDR患眼行玻璃體切割手術至少在短期內有積極作用。而術后1、3mo 4組玻璃體再次出血眼數無明顯差異，這可能與雷珠單抗藥物藥效時間有關，術后1、3mo時雷珠單抗的藥物濃度已不能發揮其抗VEGF作用，故是否對有高危二次玻璃體出血的嚴重PDR患眼，在恰當的PPV術后時間行IVR治療減少二次手術風險，有待進一步研究；另外，還有可能4組在術中或術后根據FFA結果均進行了激光治療，故D組在數月再次出血的發生率相對降低。

A、B兩組術中和術后的各項觀察項目中都未有明顯的差異。說明PRP和IVR對嚴重PDR的治療能達到類似的效果，這也與2016年 Gross等研究報道相似，但更為長期的效果兩種治療方法是否一致還需進一步的臨床研究證實[16]。C組在術前進行了PRP和IVR兩種治療，各觀察指標分別和A、B兩組相比，無統計學意義，說明兩種治療方法聯合與單獨一種治療方法的效果無明顯的差別；對臨床治療有一定的指導意義。

綜上所述，本研究結果表明，PDR在23G微創玻璃體切割手術前行PRP、IVR治療能夠簡化手術操作，縮短手術時間，減少并發癥的發生，有效提高患眼視力。但在樣本量、隨訪時間及觀察指標等方面還存在一定的不足，尚需進一步大樣本、長時間、多中心的臨床對照研究對本研究結果進行驗證。

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Effect of Ranibizumab and panretinal photocoagulation in the treatment of proliferative diabetic retinopathy with vitreoretinal surgery

Qing Liu, Ming Ai

2016-04-11Accepted：2016-08-04

?ranibizumab; proliferative diabetic retinopathy; panretinal photocoagulation; vitrectomy; vascular endothelial growth factor

(430060)中國湖北省武漢市，武漢大學人民醫院眼科中心

劉青，在讀碩士研究生，研究方向：玻璃體視網膜疾病。

艾明，博士，主任醫師，碩士研究生導師，副教授，武漢大學人民醫院眼科中心副主任，研究方向：玻璃體視網膜疾病.queena0508@163.com

2016-04-11

2016-08-04

Liu Q, Ai M. Effect of Ranibizumab and panretinal photocoagulation in the treatment of proliferative diabetic retinopathy with vitreoretinal surgery.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(9):1637-1640

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.9.09