恩替卡韋聯合轉移因子治療慢性乙肝的效果觀察

李　燕，蔣　剛，林　慶，張明明，陶　鑄

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恩替卡韋聯合轉移因子治療慢性乙肝的效果觀察

李燕，蔣剛，林慶，張明明，陶鑄

目的觀察恩替卡韋聯合轉移因子對慢性乙肝患者病毒-DNA（HBV DNA）轉陰率及免疫功能的影響。方法選取我院收治的100例慢性乙肝患者作為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，每組50例。對照組單用恩替卡韋治療，觀察組則在此基礎上加用轉移因子口服液治療，比較兩組HBV DNA、HBeAg轉陰率，治療前后HBsAg、HBeAg水平及免疫功能指標的變化。結果治療3、6個月后，觀察組HBeAg轉陰率分別為60.0%、72.0%，HBV DNA轉陰率分別為32.0%、50.0%，二者轉陰率均明顯高于對照組（P＜0.05）；觀察組HBsAg水平分別為（2.9±0.3）IgIU/ml、（2.3±0.2）IgIU/ml，HBeAg水平為（205.4±66.3）S/CO、（188.6±34.7）S/CO，均顯著低于同時間對照組（P＜0.05）；與治療前相比，對照組CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組CD4+水平和CD4+/CD8+比值顯著升高，CD8+水平明顯降低（P＜0.05）。結論恩替卡韋聯合轉移因子口服液治療慢性乙肝，可提高患者HBV DNA及HBeAg轉陰率，改善其HBsAg及HBeAg水平，強化患者免疫功能，值得推廣。

慢性乙肝；恩替卡韋；轉移因子；免疫功能

[Abstract]Objective To observe the effects of entecavir combined with transfer factor on the negative conversion ratio and immune function of chronic hepatitis B virus-DNA(HBV DNA).Methods 100 patients with chronic hepatitis B were selected as research objects and random ly divided into control and observation groupswith 50 cases in each group.The control group was treated with entecavir alone,while the observation group was additionally treated with transfer factor oral liquid based on the same treatment as the control group.Comparison wasmade in the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg and the changes in HBsAg and HBeAg levels and immune function indexes before and after the treatment.Results Three and six months after the treatment, the negative conversion ratios of HBeAg in the observation group were 60.0%and 72.0%,and those of HBV DNA were 32.0%and 50.0%,respectively.Those ratios in the observation group were all higher than those in the control group(P＜0.05).The HBsAg levels in the observation group were(2.9±0.3)IgIU/m l and(2.3±0.2)IgIU/m l,respectively,and the HBeAg levels were(205.4±66.3)S/CO and(188.6±34.7)S/CO.Those levels in the observation group were significantly lower than those at the same time period in the control group(P＜0.05).Compared with the levels before the treatment,the CD4+and CD8+levels and the radio of CD4+to CD8+in the control group had no significantly changes.While the CD4+levels and the radio of CD4+to CD8+in the observation group increased significantly,and its CD8+levels significantly decreased(P＜0.05).Conclusion Entecavir combined with transfer factor oral liquid for the treatmentof chronic hepatitis B can improve the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg,improve the HBsAg and HBeAg levels,and strengthen the immune function of patients.It isworthy of promotion.

[Keywords]chronic hepatitis B;entecavir;transfer factor;immune function

慢性乙肝在我國有較高的發病率。據統計資料顯示，我國乙肝病毒攜帶者占全球范圍的30%，其中約有10%的患者可能轉變為慢性乙肝，嚴重者甚至可能進展為肝癌[1]。目前對慢性乙肝的治療多采用護肝、抗病毒治療等方式，包括核苷酸、干擾素類藥物。其中干擾素主要通過發揮抗病毒、調節免疫等雙重作用，療效持久；核苷酸類藥物則有其給藥方便的優勢，但長期用藥停用后可能導致疾病復發[2-3]。基于此，為探討治療慢性乙肝的有效方案，我院對收治的100例患者展開了對照分析，現報道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料選取我院2011年1月～2014年1月收治的100例慢性乙肝患者作為研究對象。納入標準：符合慢性乙肝防治指南的診斷標準[4]，首發患者；HBsAg陽性＞6個月，HBV-DNA＞2×104IU/m l，且持續時間＞6個月；入組前未服用任何抗病毒治療藥物；排除自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝炎及合并內分泌、呼吸系統及心血管疾病患者。以入院順序編號，按隨機數字表法將其分為對照組與觀察組，每組50例。對照組中，男28例，女22例；年齡21～67（39.6±5.2）歲；病程2～12（6.7±1.1）年。觀察組中，男29例，女11例；年齡20～66（38.9±6.3）歲；病程3～14（7.0±1.5）年。兩組性別、年齡、病程等資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2　結果

2.1兩組治療后HBeAg、HBV DNA轉陰率對比

治療3、6個月后，觀察組HBeAg、HBV DNA轉陰率均高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1　兩組治療3、6個月后HBeAg、HBVDNA轉陰率對比［n（%）]

2.2兩組治療前后HBsAg、HBeAg水平對比治療3個月后，對照組HBsAg、HBeAg水平有一定程度的降低，治療6個月后，降低幅度更明顯（P＜0.05）；而觀察組治療3、6個月后，HBsAg、HBeAg水平均顯著降低，且比對照組降低更顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3兩組治療前后淋巴細胞亞群的對比與治療前相比，對照組CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組CD4+水平和CD4+/CD8+比值顯著升高，CD8+水平明顯降低（P＜0.05，表3）。

表2　兩組治療前后HBs Ag、HBeAg水平對比（n＝50）

表3　兩組治療前后淋巴細胞亞群對比（n＝50）

3　討論

慢性乙肝是我國感染人數最多且危害較大的傳染性疾病，后期可進展為肝硬化與肝癌，降低患者生存及生活質量。對慢性乙肝患者的治療，目前國內外研究者已達成共識，提倡長期采用保守藥物治療方案，以抑制乙肝病毒的復制，延緩肝硬化及肝癌的進展[5]。有研究報道提示，在機體感染HBV病毒后，介導免疫T淋巴細胞可激發特異性免疫應答反應，損傷肝細胞[6]。

研究認為，介導免疫T淋巴細胞在宿主抵抗病毒感染中發揮重要的作用，細胞功能失衡與慢性乙肝發病有密切聯系，其中Th1型細胞主要發揮細胞免疫調節作用，Th2細胞亞群則負責調節體液免疫，兩者共同參與HBV感染的免疫調節機制，并激活機體產生免疫應答，釋放抗炎癥因子，介導炎性介質分泌，并清除HBV病毒[7]。因此，抑制或清除乙肝病毒復制是治療慢性乙肝的關鍵。

恩替卡韋屬于強效選擇性鳥嘌呤核苷類藥物，可抑制HBV聚合酶的啟動及HBV DNA的合成，起到抗病毒效果[8]。在體內磷酸化成為活性較強的三磷酸鹽，參與HBV多聚酶與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭，抑制病毒多聚酶的活性。藥理學研究證實，恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶活性抑制常數高達0.0012μM，與人血漿蛋白結合率為13.0%，并通過腎臟清除，多通過網狀小管與腎小球濾過。同時有部分研究資料證實，恩替卡韋耐藥性低，適用于長程抗病毒治療[9]。

轉移因子則為具免疫活性的淋巴細胞所釋放的一類物質，可與抗原結合，但自身不具備抗原性，可將抗原性與特異性轉移給免疫反應陰性的對象，使其產生超敏反應能力。抗慢性乙肝轉移因子，主要從純化的乙肝病毒疫苗免疫株內提取，為低分子核苷肽混合物，可提高受者抗HBV的免疫能力，是安全有效的抗乙肝藥物。進入人體后，可促使正常T細胞轉化為特異性致敏T細胞，殺傷HBV寄生細胞，釋放多類淋巴因子，介導炎癥反應，強化抗病毒效果。由于大部分慢性乙肝患者均合并免疫功能低下及免疫耐受癥狀，導致HBV清除困難。而聯用免疫調節藥物，則可提升患者機體對HBV的免疫功能，同時可識別及破壞HBV病毒靶細胞，提高HBV清除率，促進患者病毒DNA轉陰。

本研究結果證實，觀察組患者治療3、6個月后，HBeAg、HBV DNA轉陰率均高于對照組，且患者細胞免疫指標的改善情況同樣優于對照組，進一步證實恩替卡韋聯用轉移因子可提高病毒DNA轉陰率，改善患者免疫功能。

綜上所述，在慢性乙肝患者的臨床治療中，采用恩替卡韋聯合轉移因子方案，可提高病毒DNA轉陰率，強化患者機體免疫抵抗力，降低病毒載量，優化治療效果，值得推廣。

[1]張濤,王雅,孫克偉,等.恩替卡韋聯合參仙乙肝靈治療e抗原陽性慢性乙型肝炎患者48周的療效觀察[J].中國中西醫結合雜志,2012,32(2):180-182.

[2]朱剛劍,蘇傳真,王健,等.恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者過程中血清甲狀腺激素的變化[J].實用醫學雜志,2013,29(3): 461-463.

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[4]周文興,呂國良,劉馨,等.核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的療效分析[J].中國生化藥物雜志,2012,33(2):170-172.

[5]葉素素,張新雷,徐偉,等.替比夫定、阿德福韋酯聯用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察[J].山東醫藥, 2015,11(2):65-67.

[6]周永,魏仁東,強中強,等.PBMC中HBV DNA在恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝中的價值[J].實用醫學雜志,2012,28(10): 1656-1658.

[7]張云濤,孟明星,李焱,等.恩替卡韋和干擾素在慢性乙型肝炎抗病毒治療中的應用[J].實用臨床醫藥雜志,2015,19(7):127-128.

[8]王燕.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高膽紅素血癥60例[J].陜西醫學雜志,2012,41(8):1060-1062.

[9]謝立民.恩替卡韋和替比夫定治療代償期乙肝肝硬化療效比較[J].中國中醫藥科技,2014,13(z1):100.

Observation on effects of entecavir combined with transfer factor on chronic hepatitis B

Li Yan,Jiang Gang,Lin Qing,Zhang Mingming,Tao Zhu Pharmaceutical Preparation Section,Public Health ClinicalMedical Center of Chengdu City,Chengdu,Sichuan,610066,China

R 512.62

A

1004-0188（2016）03-0261-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.011

610066成都，成都市公共衛生臨床醫療中心藥劑科

1.2治療對照組口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20052237），0.5mg/次，1次/d，以3個月為1個療程，共治療3個療程。觀察組則在此基礎上，加用轉移因子口服液（長春海外制藥集團有限公司生產，國藥準字H20054318），10～20m l/次，2～3次/d，療程同對照組。

1.3檢測指標

1.3.1血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA分別于治療前、治療后不同時間段，采集患者靜脈血清5m l，離心5min，去上清，-20℃保存待測。應用定量檢測法測定HBsAg、HBeAg水平。取血清30μl，滴入DNA提取液后混合均勻，于100℃環境下水浴10min，放于恒溫箱內靜置，0.5 h后取出，離心后去上清，采用美國ABIPrisa 7000型基因擴增儀，深圳匹基生物工程股份有限公司所提供的試劑盒，熒光定量法測定HBV DNA載量，嚴格參照儀器及試劑說明進行操作。陰性標準：連續測定≥3次（每月測定1次），HBA DNA定量＜1.0 IgIU/ml，HBsAg＜2.8 IgIU/ml，HBeAg＜250 S/CO。

1.3.2T淋巴細胞亞群采取流式細胞儀（BD FACSCalibur，美國BD公司）與免疫熒光標記試劑，取靜脈血清5 ml，肝素抗凝，分離外周血單個核細胞，洗滌3次，調整細胞濃度，檢測T淋巴細胞亞群情況，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標。

1.4統計學方法采用SPSS19.0統計學軟件處理數據，計量資料組間對比采用成組t檢驗，計數資料對比進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

（2015-08-31）