固本通絡方治療激素抵抗型難治性腎病綜合征臨床研究※

張全樂　張紅霞　黃立冬　魯曉龍　谷曉麗　姚　遠　王少華

(京東譽美中西醫結合腎病醫院腎內科，河北　三河　065201)

?

論著

固本通絡方治療激素抵抗型難治性腎病綜合征臨床研究※

張全樂張紅霞黃立冬魯曉龍谷曉麗姚遠王少華

(京東譽美中西醫結合腎病醫院腎內科，河北三河065201)

目的觀察固本通絡方治療激素抵抗型難治性腎病綜合征(SRNS)的臨床療效并探討其作用機制。方法將70例SRNS患者隨機分為2組，對照組35例應用西醫常規治療，治療組35例在對照組治療基礎上應用固本通絡方治療。2組均治療3個月，觀察2組治療前后中醫臨床癥狀、體征改善情況，比較中醫證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功能損傷指標、血脂指標及凝血功能指標等變化情況，對比分析2組不良反應發生率。結果治療組總有效率94.29%，優于對照組(77.14%，P<0.05)。治療組治療后中醫臨床癥狀、體征改善率均優于對照組(P<0.05)；治療組治療后中醫證候積分、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、24 h尿蛋白定量、胱抑素C(CysC)、血漿纖維蛋白原(FIB)及血漿D-二聚體(DD)較治療前均降低，血漿白蛋白(Alb)升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，且改善情況均優于對照組(P<0.05)。2組治療后尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿酸(UA)較治療前均無明顯改善(P>0.05)。治療組不良反應發生率(28.57%)低于對照組(62.86%，P<0.05)。結論固本通絡方可能通過多種調節機制，具有一定治療SRNS的作用，臨床安全有效，值得進一步研究。

扶正固本；腎病綜合征；中藥療法

激素抵抗型難治性腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)指經使用潑尼松1 mg/(kg·d),或相應劑量其他類型糖皮質激素正規治療8周后不緩解的原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)[1]。目前西醫治療SRNS主要通過加大糖皮質激素用量、延長給藥時間，或加用免疫抑制劑治療。因此，SRNS患者常易并發激素和免疫抑制劑相關副作用，如感染、激素相關性骨病及肝損害等，輕則病情加重，重者危及生命。2013-05—2014-08，我們在應用常規西醫治療方案基礎上加固本通絡方治療SRNS 35例，并與應用常規西醫治療35例對照觀察，結果如下。

1　資料與方法

1.1一般資料全部70例均為我院腎內科SRNS住院患者,隨機分為2組。治療組35例，男18例，女17例；年齡16～60歲,平均(35.71±19.52)歲；病程6～12個月，平均(9.52±3.61)個月；腎臟病理報告微小病變7例，系膜增生性腎炎7例，膜性腎病13例，局灶節段硬化6例，膜增殖性腎炎2例。對照組35例，男19例，女16例；年齡16～60歲,平均(35.79±19.48)歲；病程6～12個月，平均(9.49±3.63)個月；腎臟病理報告微小病變8例，系膜增生性腎炎6例，膜性腎病14例，局灶節段硬化6例，膜增殖性腎炎1例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標準西醫診斷標準參照《環孢素A治療腎小球疾病的應用共識》[1]制訂SRNS診斷標準。中醫診斷與辨證標準參照中華中醫藥學會2008年發布的《中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分》[2]中的“原發性腎病綜合征”證候分類部分，辨證為腎絡瘀阻型。臨床表現為顏面、四肢浮腫，病程纏綿日久，神疲乏力，自汗易感，面色黯淡，皮膚甲錯，或見瘀點瘀斑，或腰痛，尿多濁沫，大便不爽，舌質黯紅，邊有瘀點，舌下脈絡迂曲，苔薄黃或膩，脈澀。

1.2.2納入標準年齡16～60歲；符合中、西醫診斷標準，辨證屬腎絡瘀阻型。均取得患者同意，并經醫院倫理委員會通過。

1.2.3排除標準①腎功能異常患者；②存在應用激素和免疫抑制劑禁忌證；③由糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等引起繼發性腎病綜合征；④合并有嚴重心腦血管、內分泌、血液系統等疾病者。

1.3治療方法

1.3.1對照組采用西醫常規治療方案。即醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)標準療程口服;注射用環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857)10 mg/(kg·d)，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL內靜脈滴注1～2 h，連用2 d。環磷酰胺每2周重復1次，累計劑量<150 mg/kg。

1.3.2治療組在對照組常規西醫治療方案基礎上加固本通絡方治療。藥物組成：仙茅15 g，淫羊藿20 g，熟地黃30 g，山茱萸15 g，黃芪30 g，炒白術15 g，茯苓15 g，桑螵蛸20 g，紅花10 g，雞血藤15 g，蟬蛻10 g。每日1劑，水煎2次共取汁300 mL，分早、晚2次溫服；配合水蛭粉2～3 g，每日1次沖服。

1.3.3療程及其他療程3個月。追蹤隨訪評估6個月。觀察期間除病情變化和(或)出現藥物不良反應外，不再服用其他對本病有影響的藥物。如治療前已經服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑者，在觀察中繼續保留。在開始觀察后出現高血壓時不使用上述2種藥物。

1.4觀察指標①SRNS患者中醫證候積分[2]：根據《中醫內科常見病診療指南》設定腎絡瘀阻型的6個臨床癥狀，有則根據輕重設定分值，無則為0，分別計算治療前后總積分變化；②主要檢測指標：血漿白蛋白(Alb)和血脂代謝指標總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)；24 h尿蛋白定量和腎功能損傷指標如血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)；凝血功能指標：血漿纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(DD)；③輔助檢測指標：血常規、尿常規、雙腎超聲檢測、肝功能等；④觀察2組中醫證候療效及西醫療效；⑤追蹤6個月觀察副作用：對肝腎功能、造血系統等影響。

1.5療效標準

1.5.1疾病療效判定標準參照《腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要》[3]擬訂。完全緩解：連續3次測定蛋白尿陰性，或24 h尿蛋白定量持續≤200 mg，Alb≥35 g/L，腎功能正常，TC、TG基本正常；顯著緩解：3次測定24 h尿蛋白定量<1 000 mg，Alb在30～35 g/L之間，腎功能正常；部分緩解：3次測定尿蛋白有所減輕，24 h尿蛋白定量<3 000 mg，Alb有所改善，腎功能正常；無效：尿蛋白及血Alb無大改變，腎病綜合征臨床表現未消除，或腎功能減退。

1.5.2中醫證候療效判定標準臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；有效：臨床癥狀、體征均有改善，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。證候療效=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%[4-5]。

2　結　果

2.12組疾病療效比較見表1。

表1　2組疾病療效比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.22組治療前后中醫證候積分變化比較見表2。

表2　2組治療前后中醫證候積分變化比較　分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后中醫證候積分較治療前均下降(P<0.05)；2組治療后比較，治療組中醫證候積分下降程度優于對照組(P<0.05)。

2.32組中醫臨床癥狀、體征療效比較見表3。

表3　2組中醫臨床癥狀、體征療效比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表3可見，治療組中醫臨床癥狀、體征有效率明顯優于對照組(P<0.05)。

2.42組治療前后Alb、TC、TG變化比較見表4。

治療組(n=35)治療前治療后對照組(n=35)治療前治療后Alb(g/L)18.20±8.7634.47±9.57*△17.44±7.2925.50±8.35*TC(mmol/L)8.37±2.524.51±0.99*△8.13±2.516.76±1.13*TG(mmol/L)2.88±1.171.38±0.71*△2.63±1.082.81±1.57

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，治療組治療后Alb較治療前升高(P<0.05)，TC、TG均下降(P<0.05)；對照組治療后Alb較治療前升高(P<0.05)，TC下降(P<0.05)，TG無改善(P>0.05)。2組治療后比較，治療組Alb升高水平和TC、TG下降程度均優于對照組(P<0.05)。

2.52組治療前后24 h尿蛋白定量及腎功能損傷指標變化比較見表5。

表5　2組治療前后24 h尿蛋白定量及腎功能損傷指標變化比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，2組治療后24 h尿蛋白定量、CysC較治療前均下降(P<0.05)，治療組改善情況優于對照組(P<0.05)。2組治療后BUN、Cr、UA較治療前均無明顯改變(P>0.05)。

2.62組治療前后凝血功能指標變化比較見表6。

表6　2組治療前后凝血功能指標變化比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表6可見 ，治療組治療后FIB、DD較本組治療前下降(P<0.05)；對照組治療后FIB無明顯改變(P>0.05)，DD較治療前下降(P<0.05)。2組治療后比較，治療組FIB和DD下降，優于對照組(P<0.05)。

2.72組治療后不良反應發生情況比較 見表7。

表7　2組治療后不良反應發生情況比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表7可見，治療組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3　討　論

對于SRNS的認識，中醫學無相應的病名，但從其蛋白尿難消，病情纏綿，日久不愈的臨床特點入手，應屬虛損、精氣下泄范疇，且符合久病入絡之病證特點。“虛損”病名見于《景岳全書》，指臟腑虧損，氣血陰陽不足的虛證。清·李士材《病機沙篆》：“夫人之虛……而獨舉脾腎者，水為天一之元，土為萬物之母，二臟安和，諸經各治。”指出虛損以脾腎為要。腎為先天之本，內寓真陰真陽，為五臟六腑之根本。元氣根于腎，分陰陽二端；SRNS患者應用激素前后，存在陽損及陰，陰損及陽，致使陰陽偏勝偏衰，陰陽互損失和貫穿始終[6]。“勞傷之人陰陽俱虛, 經絡脈澀, 血氣不利”(《諸病源候論》)，“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”(王清任《醫林改錯》)，終至腎絡瘀阻，腎絡氣化輸布失司，氣機升降失常，津液滲灌轉輸失調，精氣下泄見蛋白尿；正所謂“陰陽不和，則使液溢而下流于陰，髓液皆減而下”(《靈樞·五癃津液別》)。脾為后天之本，虛在脾，脾土運化失司，水液不能正常輸布，濕濁內生，彌漫三焦，發為水腫。濕為陰邪，“濕盛則陽微”，加重陰陽失和，又濕性黏滯重濁，傷氣滯氣。“濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成也”(《靈樞·百病始生》)，濕邪積聚凝結于腎絡，又有“水病血亦病”，脈絡不利，積而為瘀之因，亦致腎絡瘀阻，脈絡損傷，氣血津液輸布失常，精微化生障礙，即所謂“濕濁入絡，凝血成瘀”。審證求因，辨證求本，SRNS因虛致病，又因虛致實，“正氣虧虛，濕濁之邪毒瘀阻腎絡”是SRNS的基本病機；臟腑責之脾腎;陰陽互損失和、濕濁內生瘀阻腎絡是其發生發展的關鍵環節。治當以固本通絡為大法，方選固本通絡方。方中仙茅、淫羊藿，性溫可助元陽，性柔可補腎精，溫柔相合，剛柔相濟則陽氣自復，陰精自生，又辛溫直入腎經血分，兼能祛風除濕，共為君藥。明·肖京《軒岐救正論》之《藥性微蘊篇》曰“純陰無以生長，宜兼參芪歸術，以陽為用。孤陽又防獨熾，必主熟地、石棗以陰為體”。熟地黃甘溫質潤入腎，滋陰補腎育陰以涵陽，填精益髓而生血；山茱萸養肝滋腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；黃芪健脾益氣，滋生化之源，升陽固表；白術味甘，益氣健脾，燥濕利水，制水之逆流；黃芪配白術，此所謂“人之大氣旺，自能吸取全身氣化不使下陷”(《醫學衷中參西錄》)，共為臣藥。紅花辛散溫通，破血行血，和血調血，善通經活絡，祛瘀消癥；雞血藤去瘀血，生新血，流利經脈；二藥配芪術通達氣血，補而不滯，取氣行則血行，血行氣自調之意；蟬蛻疏風通絡，水蛭破血通瘀，搜剔腎絡；茯苓味甘而淡，甘能補，淡滲脾濕以行水，祛邪而不傷正，又色白入肺，清水之源委，兼瀉腎濁，助真陰得復其位；桑螵蛸味咸入腎，性收斂，能補腎氣，固精關，合上諸藥以培本清源，去除腎絡中濕濁瘀滯，共為佐使。立方之旨在于以法統方，從“久病損耗”“久病必虛”“久病入絡”理論出發，以元氣虧虛、陰陽互損失和、腎絡瘀阻為主線，謹守SRNS“正氣虧虛，濕濁之邪毒瘀阻腎絡”病機，把握使用激素前后陰陽互損、偏勝偏衰轉化規律，注重“陰陽互根互用”“陽中求陰”“陰中求陽”，兼以培土制水，利濕化濁，活血通絡，使陰陽各得其本，培本清源。現代藥理研究證明，仙茅可提高皮質酮等腎上腺皮質激素及Alb水平，降低TG[7]。淫羊藿一方面可通過下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸，增加促腎上腺皮質激素(ACTH)含量，進而調節皮質類固醇激素含量[8]；還可通過改善脂質代謝，抑制由于血脂失衡導致的腎小球病變[9]；亦可通過降低腎單位壓力，減輕腎小球“三高”危害[10]，能不同程度減輕腎臟組織學改變，減少細胞外基質在腎臟的分布，延緩腎小球硬化，抑制腎小管萎縮和間質纖維化[11]；還可降低可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平[12]，增強機體免疫力。黃芪能有效減少腎小球系膜區免疫復合物沉積，并促進單核巨噬細胞吞噬，亦可抑制輔助性T細胞并平衡T細胞亞群，調節機體免疫力[13]。水蛭、紅花等活血通絡藥有抗血小板聚集、抗凝、抗血栓及促纖溶作用，能有效降低全血黏度，通過降脂、抗氧自由基、調節一氧化氮(NO)合成和分泌，拮抗炎癥因子等途徑，實現減輕腎小球毛細血管硬化的目的[14-15]。

目前西醫針對SRNS的治療主要是采用激素聯合免疫抑制劑治療，療效并非令人滿意，且副作用較大。現代中藥藥理研究認為，激素性屬陽剛之品，久用傷陰[16]，環磷酰胺性屬大苦大寒之品，苦寒傷陽，久用則傷陰損陽，元氣虧虛[17]。從這一角度分析，本治療方案通過調節機體陰陽平衡、培補元氣，可有效提高機體對激素和免疫抑制劑的敏感性。這與國外報道難治性腎病綜合征對激素不太敏感病例加用環磷酰胺，能夠提高皮質激素療效，部分病例對激素不敏感而對環磷酰胺敏感，或經過一段時間環磷酰胺治療后對激素又敏感[18]，或有相通之處。

本研究結果表明,治療組總有效率優于對照組(P<0.05)，治療組治療后中醫臨床癥狀、體征積分、24 h尿蛋白定量下降程度和血Alb升高程度，及其對腎功能早期損傷標記物CysC回落作用均優于對照組(P<0.05)。同時治療組不良反應發生率也低于對照組(P<0.05)。目前研究認為，脂質代謝紊亂是加重腎小球損害的獨立因素。治療組治療后TC、TG下降水平優于對照組(P<0.05)。RNS患者多存在凝血因子異常，第Ⅷ因子相關抗原及纖維蛋白原明顯增高；血液抗凝及纖溶功能的抗凝血酶Ⅲ及纖維蛋白溶酶原卻顯著降低，血小板黏附、聚集及釋放反應也呈現亢進[19]。治療組治療后FIB、DD下降程度均優于對照組(P<0.05)。

綜上，固本通絡方可能通過調節SRNS患者機體免疫、腎小球內脂質代謝及血流動力學，減少免疫復合物沉積等多種作用，達到有效控制蛋白尿，保護腎功能，減少不良反應的目的。其臨床安全有效，具體作用機制值得進一步研究。

[1]《環孢素A在腎內科的應用》專家協作組.環孢素A治療腎小球疾病的應用共識[J].中華腎臟病雜志,2005,21(9)：556-557.

[2]中華中醫藥學會.中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分[M].北京：中國中醫藥出版社，2008：190-191.

[3]葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志,2003,4(6)：355-357.

[4]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯[M].北京，1993：161.

[5]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：162.

[6]張全樂,張紅霞.基于“陰陽互根、互用”理論探究難治性腎病綜合征中醫證治[J].中國中西醫結合腎病雜志,2014,15(3)：273-275.

[7]李敏,張冰,劉小青.仙茅對類虛寒大鼠物質代謝及內分泌水平影響的實驗研究[J].中成藥,2012,34(6)：1011-1014.

[8]李榮群,鄭小偉,莊愛文.淺析二仙湯與腎陽虛證[J].浙江中醫學院學報,2004,28(4)：12-13.

[9]蔡潯遠,王茂泓,吳國慶，等.慢性腎衰竭病機及中醫藥治療探析[J].中國中西醫結合腎病雜志,2002,3(9)：559-560.

[10]梁宏正,周瑞珍,吳社泉,等.腎綜固本湯治療難治性腎病綜合征的臨床研究[J].中國中西醫結合腎病雜志,2004,5(6)：352-353.

[11]程慶爍,陳香美,師鎖柱,等.中藥淫羊藿對慢性腎衰大鼠免疫病理及細胞外基質的影響[J].中華內科雜志,1994,33(2):83-85.

[12]牛效清,王振,李長紅，等.仙靈脾對慢性腎衰患者細胞免疫功能的影響[J].黑龍江醫藥科學,2002,25(5)：44.

[13]李麗英，王海燕，朱世樂,等.黃芪當歸對腎病綜合征鼠肝白蛋白的表達作用[J].中華醫學雜志,1995,75(5)：276-279.

[14]嚴明.水蛭片輔助治療難治性腎病綜合征31例[J].中國中醫藥雜志，2008，6(11)：29-30.

[15]張宇,鄭為超.紅花黃素抗炎作用機制研究概況[J].江蘇中醫藥，2010，42(9)：77-79.

[16]武偉,葉任高,黃烈誠.中西醫結合治療原發性腎病綜合征的臨床研究[J].中國中西醫結合腎病雜志,2002,3(8)：454-456.

[17]張杰.戴恩來教授治療難治性腎病綜合征驗案[J].亞太傳統醫藥,2008,4(1)：65-66.

[18]魏連波,葉任高,陳旭紅,等.中西醫結合治療老年人原發性腎病綜合征臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志,2000,20(2)：99-101.

[19]魏連波，粟德林，葉任高，等.難治性腎病綜合征患者血凝學的研究[J].第一軍醫大學學報,2000,20(4)：370-372.

(本文編輯：李珊珊)

Clinical observation of Guben-tongluo formula on the treatment of refractory steroid-resistant nephrotic syndrome

ZHANGQuanle,ZHANGHongxia,HUANGLidongetal.

DepartmentofNephrology,JingdongYumeiKidneyDiseaseHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Hebei,Sanhe065201

ObjectiveTo observe the clinical effect of Guben-tongluo formula on the treatment of refractory steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) and explore its mechanism of effect. Methods 70 refractory SRNS patients were randomly divided into two groups. 35 patients in control group were treated by western routine treatment. 35 patients in treatment group were treated by Guben-tongluo formula on the basis of control group treatment. The course was three months in two groups. The improvements of traditional Chinese medicine (TCM) symptoms and physical sign were observed in two groups. The TCM syndrome score, 24 h urine protein excretion, renal injury index, blood lipid parameter and coagulation parameters before and after treatment were compared. The adverse reaction rate was compared between two groups. ResultsThe total effective rate in treatment group (94.29%) was superior to that in control group (77.14%,P<0.05). The improvement rates of TCM symptoms and physical sign after treatment in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). The TCM syndrome score, total cholesterol (TC), triglyceride (TG), 24 h urine protein excretion, cystatin C (CysC), plasma fibrinogen (FIB) and plasma D dimmer (DD) after treatment in treatment group were decreased, and the plasma albumin (Alb) was increased, there were statistical significances (P<0.05). The improvements in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). There was little improvement on urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Cr) and uric acid (UA) after treatment in two groups (P<0.05). The adverse reaction rate in treatment group (28.75%) was lower than that in control group (62.86%,P<0.05).Conclusion Guben-tongluo formula has some kind of therapeutic effect on SRNS through multiple mechanisms, safe and effective, deserve further study.

Supporting the healthy energy; Nephrotic syndrome; Traditional Chinese herbs theray

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.01.006

張全樂(1978—)，男，主治醫師，學士。從事腎內科臨床工作。研究方向：應用中醫絡病、陰陽理論診治慢性腎臟病。

R282.710.7;R692.053.1

A

1002-2619(2016)01-0019-06

2014-10-21)

※ 項目來源：河北省中醫藥管理局2013年度中醫藥類科研計劃課題(編號：2013292)