長期吸入噻托溴銨聯合小劑量羅紅霉素口服治療支氣管擴張癥臨床療效觀察*

陳　暢，侯冬青（湖南中醫藥高等專科學校第一附屬醫院感染科，湖南株洲412000）

長期吸入噻托溴銨聯合小劑量羅紅霉素口服治療支氣管擴張癥臨床療效觀察*

陳暢，侯冬青
（湖南中醫藥高等專科學校第一附屬醫院感染科，湖南株洲412000）

目的觀察長期吸入噻托溴銨聯合小劑量羅紅霉素口服治療支氣管擴張癥穩定期患者的臨床療效。方法將2014年1～10月該院呼吸內科收治的83例支氣管擴張癥穩定期患者隨機分為對照組（41例）和治療組（42例）進行維持治療。對照組給予小劑量羅紅霉素（0.15 g/d）口服，治療組給予噻托溴銨粉劑吸入，同時口服羅紅霉素。兩組隨訪時間均為6個月，觀察患者臨床癥狀、呼吸困難評分、急性加重次數、動脈血氣和肺功能檢測指標，同時在兩組患者中各選取5例進行肺泡灌洗液細胞分類計數用于評估肺部炎性反應水平。結果治療6個月后治療組患者臨床癥狀和呼吸困難評分較對照組下降更明顯，且急性加重次數顯著少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療組患者動脈血氧分壓和用力1秒呼氣量較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療組患者肺泡灌洗液細胞分類計數中性粒細胞比例顯著下降，巨噬細胞比例明顯上升，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論長期吸入噻托溴銨聯合小劑量羅紅霉素口服能改善支氣管擴張癥患者的癥狀，減少急性加重次數；且能有效改善患者肺功能。

支氣管擴張癥/藥物療法；羅紅霉素/治療應用；支氣管肺泡灌洗液；穩定期；噻托溴銨

支氣管擴張癥是因各種病因引起的支氣管樹病理性擴張，進而反復發生化膿性感染的氣道慢性炎癥。發病的2個重要因素為支氣管感染和支氣管阻塞，即使疾病處于穩定期仍持續存在，因此，減輕支氣管感染和支氣管阻塞是支氣管擴張癥治療的關鍵。近年來，有研究發現，小劑量大環內酯類藥物能改善支氣管擴張癥穩定期患者的癥狀和肺功能，并減少急性加重次數；然而該類藥物對緩解支氣管阻塞的作用卻不大［1］。為此，本研究采用噻托溴銨吸入聯合小劑量羅紅霉素口服對支氣管擴張癥穩定期患者進行治療，取得較好療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1資料

1.1．1一般資料選取2014年1～10月本院呼吸內科收治的支氣管擴張癥住院患者83例作為研究對象。其中男41例（49.4%），女42例（50.6%）；年齡27～67歲，平均（50.0±10.2）歲；既往吸煙者30例（36.1%）；病程5～40年。83例患者均簽署知情同意書。按照住院號隨機分為對照組（41例）和治療組（42例）。對照組患者中男20例（48.8%），女21例（51.2%）；既往吸煙者14例（34.1%）。治療組患者中男21例（50.0%），女21例（50.0%）；既往吸煙者16例（38.1%）。兩組患者基線情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.1.2入選標準（1）符合《成人支氣管擴張癥診治專家共識》（2012版）關于支氣管擴張癥的診斷標準［2］；（2）近3個月未使用過抗膽堿能支氣管擴張劑及大環內酯類藥物；（3）患者依從性良好，能配合治療完成觀察周期。

1.1.3排除標準（1）對噻托溴銨和（或）羅紅霉素過敏或不能耐受者；（2）支氣管擴張癥急性發作期患者；（3）合并嚴重呼吸衰竭、心功能不全或肝、腎功能不全患者；（4）合并青光眼、嚴重前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組患者口服羅紅霉素膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：20140103）0.15 g，每天1次。治療組患者在口服羅紅霉素膠囊（0.15 g，每天1次）同時吸入噻托溴銨粉（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批號：20140110）18 μg，每天1次。療程均為6個月。

1.2.2觀察指標兩組患者均于治療前及治療6個月后進行急性加重次數、臨床癥狀（咳嗽及咳痰量）、呼吸困難評分和肺功能檢查包括用力1秒呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）等。同時在兩組患者中各選取5例進行肺泡灌洗液細胞分類計數用于評估肺部炎性反應水平。臨床癥狀指標指治療前和治療結束時觀察和記錄患者的咳嗽與咳痰量，參照萬志輝等［3］方法進行評分。呼吸困難評分采用英國醫學研究委員會推薦的呼吸困難量表［4］進行評價。

1.3統計學處理應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1兩組患者治療前后臨床癥狀評分、呼吸困難評分和急性加重次數比較兩組患者治療后臨床癥狀評分、呼吸困難評分均較治療前下降，治療組患者下降更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且治療組患者隨訪期間急性加重次數顯著少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者治療前后臨床癥狀評分、呼吸困難評分和急性加重次數比較（±s）

表1　兩組患者治療前后臨床癥狀評分、呼吸困難評分和急性加重次數比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05；-表示無此項。

觀察項目對照組（n = 4 1）治療前　治療后治療組（n = 4 2）治療前　治療后3 . 2 ± 1 . 3 4 . 9 ± 0 . 6-臨床癥狀評分（分）呼吸困難評分（分）急性加重次數（次）3 . 1 ± 1 . 2a4 . 7 ± 0 . 7a4 . 3 ± 1 . 5 3 . 3 ± 1 . 3 4 . 8 ± 0 . 5 -2 . 1 ± 1 . 5ab2 . 5 ± 0 . 5ab2 . 6 ± 0 . 9b

2.2兩組患者治療前后動脈血氣及肺功能檢測指標比較兩組患者治療后動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、FEV1均顯著高于治療前，且治療組PaO2、FEV1水平較對照組上升更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）；動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、FVC、PEF等變化不明顯，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2　兩組患者治療前后動脈血氣及肺功能檢測指標比較（±s）

表2　兩組患者治療前后動脈血氣及肺功能檢測指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa。

檢測指標P a O2（m m H g ）P a C O2（m m H g ）F E V1（L ）F V C （L ）P E F （L / s）對照組（n = 4 1）治療前　治療后治療組（n = 4 2）治療前　治療后6 6 . 9 ± 5 . 4 3 8 . 6 ± 3 . 2 1 . 5 ± 0 . 1 2 . 1 ± 0 . 8 3 . 6 ± 3 . 2 7 0 . 5 ± 4 . 4a3 9 . 3 ± 2 . 0 1 . 6 ± 0 . 3a2 . 3 ± 0 . 4 3 . 9 ± 1 . 2 7 7 . 6 ± 6 . 5ab3 8 . 9 ± 1 . 9 1 . 8 ± 0 . 3ab2 . 4 ± 0 . 4 4 . 4 ± 1 . 2 6 7 . 6 ± 4 . 7 3 9 . 9 ± 2 . 7 1 . 4 ± 0 . 2 2 . 1 ± 1 . 0 3 . 6 ± 3 . 1

2.3兩組患者治療前后肺泡灌洗液細胞計數比較兩者患者治療后肺泡灌洗液中性粒細胞比例均較治療前顯著下降，巨噬細胞比例較治療前顯著上升，差異均有統計學意義（P＜0.05）；淋巴細胞比例則變化不大；且治療組患者治療后中性粒細胞和巨噬細胞比例與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后肺泡灌洗液細胞分類計數比較（±s，%）

表3　兩組患者治療前后肺泡灌洗液細胞分類計數比較（±s，%）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05。

檢查項目對照組（n = 5）治療前　治療后治療組（n = 5）治療前　治療后巨噬細胞淋巴細胞中性粒細胞1 8 . 6 ± 8 . 2 7 . 0 ± 3 . 1 7 4 . 3 ± 1 0 . 9 1 9 . 2 ± 8 . 4 6 . 8 ± 3 . 0 7 3 . 9 ± 1 1 . 0 2 5 . 6 ± 7 . 8a7 . 0 ± 2 . 9 6 7 . 3 ± 1 2 . 7a3 4 . 0 ± 1 3 . 9ab7 . 1 ± 2 . 6 5 8 . 8 ± 1 4 . 8ab

3　討　論

支氣管擴張癥是一種以氣道慢性炎癥和反復發生化膿性感染為特征的呼吸道疾病［5］。支氣管阻塞及支氣管感染是導致氣道慢性炎癥的基礎，而持續存在的氣道炎癥則破壞管壁平滑肌、彈力纖維甚至軟骨，使管壁支撐結構削弱，最終形成支氣管持久性擴張。有研究發現，支氣管擴張癥穩定期患者氣道炎性反應仍處于較高水平，且以中性粒細胞浸潤為主［1］。因此，減輕支氣管擴張癥患者氣道炎癥程度是預防支氣管擴張反復發作和進一步加重的關鍵。近年來，國內外研究發現，小劑量大環內酯類藥物除具有抗菌作用外還表現出較強的抗炎活性和免疫調節作用［6-8］。薈萃分析結果表明，長期口服小劑量大環內酯類藥物能減輕患者的臨床癥狀，改善患者呼吸困難評分及胸部CT影像學評分，提高患者生活質量；但單純口服大環內酯類藥物不能明顯改善患者肺功能指標［9］。由于支氣管擴張癥患者肺功能呈逐漸下降趨勢，有研究發現，支氣管擴張患者FEV1每年下降約50 mL［10］。因此，改善患者肺功能對延緩支氣管擴張進一步進展尤為重要。噻托溴銨粉吸入劑是抗膽堿能支氣管擴張劑，具有舒張呼吸道平滑肌、減少黏液分泌和細菌定植等作用，從而改善肺功能［11］。為此，本研究采用小劑量羅紅霉素口服聯合噻托溴銨吸入對支氣管擴張癥患者進行治療，以判斷二者是否具有增效作用。

本研究結果表明，小劑量羅紅霉素口服聯合噻托溴銨吸入較單純口服羅紅霉素能明顯改善患者的臨床癥狀和呼吸困難評分，減少急性加重次數；且對肺功能指標也具有改善作用，治療組患者PaO2及FEV1較對照組明顯升高，表明小劑量羅紅霉素口服聯合噻托溴銨吸入能明顯改善患者肺功能。由于支氣管肺泡灌洗液細胞計數對評估支氣管肺疾病氣道炎癥程度具有重要價值，本研究還對兩組患者中各5例患者治療前后進行了肺泡灌洗液細胞分類計數檢查，結果發現，治療組患者巨噬細胞比例顯著上升，而中性粒細胞比例明顯下降，說明患者炎癥水平受到了明顯抑制。

綜上所述，本研究結果表明，噻托溴銨吸入聯合小劑量羅紅霉素口服能改善支氣管擴張癥患者的癥狀，減少急性加重次數；且能有效改善患者肺功能，二者具有增效作用。然而，由于本研究樣本量小，尚需要大樣本、隨機對照試驗進一步驗證。

［1］Liu J，Zhong X，He Z，et al.Effect of low-dose，long-term roxithromycin on airway inflammation and remodeling of stable noncystic fibrosis bronchiectasis［J］.Mediators Inflamm，2014，2014：708608.

［2］蔡柏薔，何權瀛，高占成，等.成人支氣管擴張癥診治專家共識（2012版）［J/OL］.中華危重癥醫學雜志：電子版，2012，5（5）：315-328.

［3］萬志輝，范慧，胡克，等.長期吸入沙美特羅/氟替卡松聯合小劑量紅霉素口服治療支氣管擴張癥的療效觀察［J］.中國呼吸與危重監護雜志，2012，11（4）：371-374.

［4］Bestall JC，Paul EA，Garrod R，et al.Usefulness of the Medical Research Council（MRC）dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，1999，54（7）：581-586.

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［7］Altenburg J，de Graaff CS，Stienstra Y，et al.Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with noncystic fibrosis bronchiectasis：the BAT randomized controlled trial［J］. JAMA，2013，309（12）：1251-1259.

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［9］張蕾，何志義，陳歡，等.大環內酯類抗生素對非囊性纖維化支氣管擴張癥的療效和安全性系統評價［J］.中國實用內科雜志，2014，34（8）：782-786.

［10］Ellis DA，Thornley PE，Wightman AJ，et al.Present outlook in bronchiectasis：clinical and social study and review of factors influencing prognosis［J］. Thorax，1981，36（9）：659-664.

［11］Kawassaki AM，Kawano-Dourado L，Kairalla RA.Tiotropium use and pulmonary function in patients with constrictive bronchiolitis［J］.J Bras Pneumol，2014，40（1）：86-88.

Observation on clinical efficacy of long-term inhaled tiotropium bromide combined with low-dose oral roxithromycin in patients with bronchiectasis*

Chen Chang，Hou Dongqing（Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital of Hunan Traditional Chinese Medical College，Zhuzhou，Hunan 412000，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of long-term inhaled tiotropium bromide combined with low-dose oral roxithromycin in the patients with bronchiectasis.MethodsEighty-three patients with stable stage of bronchiectasis in the respiration department of our hospital from January to October 2014 were randomly divided into the control group（41 cases）andtreatment group（42 cases）for conducting the maintenance therapy.The control group was given low-dose oral roxithromycin（0.15 g/d），while the treatment group was administrated with tiotropium bromide powder inhalation plus oral roxithromycin.The two groups were followed up for 6 months.The clinical symptoms，dyspnea score，acute exacerbation frequency，arterial blood gas and pulmonary function detection parameters were observed in the two groups，meanwhile 5 cases were selected from each group for conducting bronchoalveolar lavage fluid（BALF）cells differential counting for evaluating the lung inflammation reaction level. ResultsThe clinical symptoms and dyspnea score after 6-month treatment in the treatment group were more significantly decreased than those in the control group，moreover the acute exacerbation frequency was also significantly less than that in the controlgroup with statisticaldifference（P＜0.05）.The arterialoxygen tension（PaO2）and forced expiratory volume in one second（FEV1）after treatment in the treatment group were significantly improved compared with before treatment，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The proportion of neutrophile granulocytes in BALF was significantly decreased，while the macrophage proportion was significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionLong-term tiotropium bromide inhalation combined with low-dose oral roxithromycin can improve the clinical symptoms，decreases the acute exacerbation frequency in the patients with bronchiectasis，moreover may effectively improve the pulmonary function.

Bronchiectasis/drug therapy；Roxithromycin/therapeutic use；Bronchoalveolar lavage fluid；Clinically stable；Tiotropium bromide

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.003

A

1009-5519（2016）06-0808-03

湖南省衛生廳科研基金資助項目（B2014080）。

陳暢（1977-），副主任醫師，主要從事重癥呼吸疾病臨床研究工作。

（2015-12-16）