血清重輕鏈檢測(cè)在漿細(xì)胞病中的應(yīng)用

張聰麗　王琛　李劍

血清重輕鏈檢測(cè)在漿細(xì)胞病中的應(yīng)用

張聰麗王琛李劍

李劍教授，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科科室副主任，北京醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)委員，《中華血液學(xué)雜志》通訊編委。專業(yè)方向?yàn)闈{細(xì)胞疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，包括多發(fā)性骨髓瘤、輕鏈型淀粉樣變和POEMS綜合征等。已在《Blood》，《Leukemia》，《Haematologica》，《British Journal of Haemtology》等期刊發(fā)表多篇SCI論文。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)及其他省部級(jí)基金項(xiàng)目2項(xiàng)。

單克隆免疫球蛋白（M蛋白）是單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病診斷、預(yù)后分析及療效評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)。目前，臨床上主要應(yīng)用血清蛋白電泳及免疫固定電泳對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。然而血清蛋白電泳對(duì)于含量較低或移動(dòng)異常的M蛋白難以定量，而免疫固定電泳只能對(duì)M蛋白進(jìn)行定性分型。血清重輕鏈（heavy and light chain，HLC）檢測(cè)，作為一種新興的M蛋白定量技術(shù)，可以特異性測(cè)定重鏈及輕鏈相關(guān)的免疫球蛋白水平。進(jìn)一步計(jì)算HLC的比值，則可以反映疾病的單克隆漿細(xì)胞增殖程度。近年來(lái)，HLC檢測(cè)已被應(yīng)用于多種單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病的研究，給此類疾病的診療帶來(lái)新的檢測(cè)手段。本文就HLC檢測(cè)在該類疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

單克隆免疫球蛋白血清重輕鏈單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病

血清單克隆免疫球蛋白（M蛋白）是單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病診斷、預(yù)后分析及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。其測(cè)定方法主要包括血清蛋白電泳（serum protein electrophoresis，SPE）、免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis，IFE）和血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）。血清重輕鏈（heavy and light chain，HLC）檢測(cè)是2009年新發(fā)現(xiàn)的一種檢測(cè)技術(shù)，可對(duì)HLC類型確定的免疫球蛋白（如IgGκ、IgGλ）進(jìn)行定量，并可進(jìn)一步計(jì)算相應(yīng)比值（如IgGκ/IgGλ）。該方法的出現(xiàn)為單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病的診治帶來(lái)新的契機(jī)。本文就HLC檢測(cè)在該類疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1　HLC檢測(cè)方法

M蛋白的定量在漿細(xì)胞疾病的診治中至關(guān)重要。SPE目前在臨床上應(yīng)用廣泛，其依賴于M蛋白在瓊脂糖凝膠電泳上形成特異性尖峰來(lái)進(jìn)行定量［1-2］。當(dāng)M蛋白量較少或被其他分子量較大的血清蛋白阻擋時(shí)，則無(wú)法形成特異性尖峰，將給定量造成困難［3］。2001年sFLC檢測(cè)引入臨床，該方法可定量測(cè)定血清中游離的免疫球蛋白輕鏈（即κ型輕鏈和λ型輕鏈），其比值（κ/λ）可定量評(píng)估漿細(xì)胞疾病的克隆性程度。但sFLC作為完整免疫球蛋白上脫離的部分，只能間接反映克隆性漿細(xì)胞分泌M蛋白的能力［4-5］。若能定量檢測(cè)重鏈及輕鏈類型確定的免疫球蛋白，則可能會(huì)更具價(jià)值。基于上述原因，研究者開(kāi)發(fā)出HLC檢測(cè)。研究者以純化漿細(xì)胞病患者血清及尿液的M蛋白作為抗原，通過(guò)免疫綿羊獲得可分別識(shí)別IgGκ、IgGλ、IgAκ、IgAλ、IgMκ和IgMλ的多克隆抗體，進(jìn)而通過(guò)免疫比濁法可對(duì)上述6種免疫球蛋白進(jìn)行分別定量，HLC比值（如IgGκ/IgGλ）可以反映漿細(xì)胞增殖性疾病的克隆性［6］。

通過(guò)測(cè)定健康受試者血清免疫球蛋白水平，研究者證實(shí)相應(yīng)的HLC對(duì)（如IgGκ與IgGλ）之和與現(xiàn)有免疫球蛋白定量（如IgG）結(jié)果之間有良好的一致性。說(shuō)明HLC檢測(cè)可對(duì)血清免疫球蛋白進(jìn)行較準(zhǔn)確的定量，且與現(xiàn)有定量方法之間存在可比性。通過(guò)對(duì)129例健康受試者HLC檢測(cè)結(jié)果，確定HLC水平及其比值的正常范圍（單位為g/L）：IgGκ 4.34～10.8、IgGλ 1.77～5.31、IgGκ/IgGλ 1.3～3.7；IgAκ 0.53～2.62、IgAλ 0.38～1.81、IgAκ/IgAλ 0.7～2.2；IgMκ 0.22～1.43、IgMλ 0.1～0.94、IgMκ/IgMλ 1～2.4［6-8］。

同時(shí)，研究者比較HLC、SPE和IFE對(duì)于M蛋白檢測(cè)的敏感性及一致性。研究證實(shí)，HLC檢測(cè)對(duì)于M蛋白定量的敏感性與SPE相當(dāng)，對(duì)于在SPE上未形成明確尖峰的樣品，HLC的優(yōu)勢(shì)更加凸顯，且HLC比值所指的克隆性與IFE結(jié)果基本一致［6］。

上述結(jié)果說(shuō)明，HLC檢測(cè)可以用于M蛋白的定量，且HLC比值可以輔助M蛋白分型，尤其是對(duì)于微量病灶具有潛在識(shí)別價(jià)值，為其在單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)［6］。

2　HLC檢測(cè)在意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥中的應(yīng)用

意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）是指血清中出現(xiàn)M蛋白，但無(wú)惡性漿細(xì)胞病或其他相關(guān)惡性疾病證據(jù)的癌前病變。M蛋白對(duì)于MGUS的診斷至關(guān)重要［9］。一項(xiàng)納入999例MGUS患者的研究發(fā)現(xiàn)，異常HLC比值的比例在不同單克隆表型的MGUS患者中不盡相同。其中97%IgA MGUS、90%IgM MGUS和56%IgG MGUS存在相應(yīng)HLC比值異常［8］。因此，單純應(yīng)用HLC比值，可能并不適用于MGUS的診斷，尤其是對(duì)于IgG型MGUS的患者。

MGUS在50歲以上的人群中的檢出率為4%左右，其進(jìn)展為惡性漿細(xì)胞疾病的概率約為每年1%［10］。對(duì)MGUS患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)而對(duì)不同危險(xiǎn)度患者提供適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)及隨訪始終是MGUS的研究熱點(diǎn)［9］。

目前，MGUS進(jìn)展的已知獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括初治時(shí)M蛋白水平、M蛋白類型和sFLC比值［10-13］。重輕鏈對(duì)抑制（HLC-pair suppression，如IgGκ類型MGUS患者血清IgGλ水平降低），代表單克隆漿細(xì)胞對(duì)重鏈類型相同的多克隆漿細(xì)胞的抑制，可以更敏感、有效的反映漿細(xì)胞疾病的克隆性［7］。

對(duì)999例MGUS患者進(jìn)行預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，HLC是抑制MGUS進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于以上結(jié)果，研究者構(gòu)建新的模型來(lái)預(yù)測(cè)MGUS進(jìn)展的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)初治時(shí)所具有的危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)，將患者分為5組（分別具有0～4個(gè)危險(xiǎn)因素），其疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)具有顯著性差異。類似模型的出現(xiàn)，有助于對(duì)MGUS患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估和隨訪［8，14］。另外，考慮到MGUS進(jìn)展與M蛋白類型明確相關(guān)，一項(xiàng)納入89例MGUS患者的研究對(duì)IgG MGUS和IgA MGUS分別進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示，在IgG MGUS中，診斷時(shí)HLC比值是否正常與最終是否進(jìn)展無(wú)關(guān)，但HLC比值＞9.5的患者均進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。在IgA MGUS中，最終進(jìn)展與未進(jìn)展兩組患者中，HLC比值并無(wú)顯著性差異。該研究提示HLC在IgG MGUS的危險(xiǎn)分層中可能更具有價(jià)值［15］。

3　HLC檢測(cè)在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

M蛋白的準(zhǔn)確定量及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)MM的診斷、預(yù)后評(píng)估及療效判斷尤為重要。但對(duì)于M蛋白水平較低的患者，單純使用SPE并不能滿足上述要求［1，16］。一項(xiàng)納入339例初治MM患者的研究顯示，所有患者均具有HLC比值異常［17］。另一項(xiàng)納入156例初治MM患者的研究也得到類似結(jié)論［18］。對(duì)于MM的診斷而言，HLC檢測(cè)不僅可以用于M蛋白的定量，其比值亦可幫助對(duì)M蛋白進(jìn)行分型，結(jié)果與SPE及IFE相當(dāng)，尤其是在IgG型MM以及M蛋白含量較低的患者中更有優(yōu)勢(shì)［17-18］。

預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，MM患者初治時(shí)顯著異常的HLC比值與預(yù)后不良相關(guān)，其相關(guān)性伴隨HLC比值異常程度的增加而更為顯著。多項(xiàng)研究表明，患者初治時(shí)異常的HLC比值和高水平血清β2微球蛋白是MM預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17-19］。根據(jù)這兩項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)后模型，其預(yù)后判斷意義要優(yōu)于目前廣泛使用的國(guó)際預(yù)后分期。尤其是對(duì)于同時(shí)具有高水平血清β2微球蛋白和HLC比值顯著異常的患者，其與不良預(yù)后的相關(guān)程度（P＜0.001）要優(yōu)于國(guó)際預(yù)后分期Ⅲ期（P=0.017）［17-18］。

值得注意的是，在31例經(jīng)治療后取得血液學(xué)完全緩解（SPE及IFE陰性）的MM患者中，仍有8例患者存在HLC比值的異常。經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，較其他23例HLC比值正常的患者，上述患者更易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，生存時(shí)間也更短［17］。此外，在1例出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)的MM患者中，僅出現(xiàn)HLC比值異常，而SPE及IFE均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，sFLC比值較前亦無(wú)變化［20］。以上研究提示，HLC比值可以用于低量殘余病灶監(jiān)測(cè)，其改變或許可以更早的預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展［17，21］。

4　HLC檢測(cè)在華氏巨球蛋白血癥中的應(yīng)用

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）是一種分泌IgM型M蛋白的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤［22］。IgM型M蛋白是其診斷及療效評(píng)價(jià)的核心。但由于IgM型免疫球蛋白易聚集形成分子量較大的五聚體，SPE定量相對(duì)困難。而比濁法測(cè)定血清免疫球蛋白則無(wú)法區(qū)分克隆性及反應(yīng)性的IgM成分［3］。此外，已有研究表明相應(yīng)的sFLC水平與疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)后及療效有一定的相關(guān)性［23］。目前關(guān)于HLC在WM中的研究相對(duì)較少，一些初期的結(jié)果主要集中在診斷和預(yù)后判斷上。WM患者相較于IgM MGUS患者，除了具有更高水平的M蛋白之外，對(duì)重鏈類型相同的多克隆漿細(xì)胞的抑制也更明顯。說(shuō)明單克隆漿細(xì)胞對(duì)重鏈類型相同的多克隆漿細(xì)胞的抑制，與疾病的克隆性程度及臨床癥狀嚴(yán)重程度都具有相關(guān)性。在診斷上，HLC比值對(duì)于鑒別WM和IgM MGUS具有一定的意義，但其診斷臨界值的確定還亟需進(jìn)一步大規(guī)模研究。

在預(yù)后判斷方面，一項(xiàng)納入37例WM患者的研究發(fā)現(xiàn)，HLC比值、骨髓淋巴漿細(xì)胞比例及診斷到治療的時(shí)間為獨(dú)立預(yù)后因素。如進(jìn)一步結(jié)合血清β2微球蛋白和乳酸脫氫酶水平，具有不同數(shù)量危險(xiǎn)因素的患者生存時(shí)間具有顯著性差異，證實(shí)HLC比值對(duì)于WM預(yù)后評(píng)估的潛在價(jià)值［24］。

5　HLC檢測(cè)在POEMS綜合征中的應(yīng)用

POEMS綜合征是一組與單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)的副腫瘤綜合征。其特征性表現(xiàn)包括多發(fā)周圍神經(jīng)病變、M蛋白、硬化性骨病、Castleman病、水負(fù)荷異常及肺動(dòng)脈高壓等［25］。由于大部分患者M(jìn)蛋白水平較低，且sFLC比值在大多數(shù)患者中正常，故缺乏有效血液學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［26-28］。HLC檢測(cè)的出現(xiàn)為其M蛋白定量及克隆性分析帶來(lái)新的方法。該研究分別對(duì)90例POEMS綜合征患者進(jìn)行基線HLC及6個(gè)療程化療后或自體造血干細(xì)胞移植（autologous hemopoietic stem cell transplantation，AHSCT）后6個(gè)月的HLC進(jìn)行檢測(cè)，66%患者存在基線HLC比值異常。其中，在SPE陰性或M蛋白定量困難的患者中，69%存在HLC比值異常。在預(yù)后判斷方面，治療后HLC比值及異常HLC比值的比例均有改善。在多因素分析中，無(wú)論是基線抑或治療后的HLC比值低于0.5倍正常下限均為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。

6　總結(jié)和展望

M蛋白是單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病診斷及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。HLC檢測(cè)的出現(xiàn)為M蛋白的定量帶來(lái)新的方法，并可通過(guò)計(jì)算HLC比值，對(duì)單克隆漿細(xì)胞增殖程度進(jìn)行量化，為漿細(xì)胞病的預(yù)后、殘余病灶監(jiān)測(cè)帶來(lái)新的契機(jī)。此外，重輕鏈對(duì)抑制的發(fā)現(xiàn)，也為探究疾病的病因提供了新的視角。相信其應(yīng)用價(jià)值將隨著更多的臨床研究被逐步發(fā)現(xiàn)。

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（2016-04-26收稿）

（2016-06-07修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：鄭莉）

Measurement of serum heavy/light chain in monoclonal plasma cell proliferative disorders

Congli ZHANG，Chen WANG，Jian LI
Correspondence to：Jian LI；E-mail：LiJian@pumch.cn
Department of Hematology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China

Monoclonal protein（M protein）is a serum surrogate used to conduct diagnostic，prognostic，and therapeutic evaluations of monoclonal plasma cell proliferative disorders.Two basic methods，namely，serum protein electrophoresis and immunofixation electrophoresis，are employed to detect and characterize M protein.Although these techniques have considerably improved，M protein quantification exhibits several drawbacks.In serum protein electrophoresis，M protein can migrate to various locations，and low M protein levels cannot form a typical peak；as a consequence，additional problems in measurements arise.In 2009，a novel immunoassay involving a heavy/light chain（HLC）was developed.HLC recognizes immunoglobulins with specific heavy and light chain isotypes.The ratio between an involved monoclonal immunoglobulin and an uninvolved background polyclonal immunoglobulin can be calculated through immunoglobulin quantitation by using isotype-specific light chains.This review summarizes relevant parameters that provide diagnostic，prognostic，and therapeutic data regarding monoclonal plasma cell proliferative disorders.

monoclonal protein，serum heavy/light chain，monoclonal plasma cell proliferative disorders

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.15.479

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科（北京市100730）

李劍LiJian@pumch.cn

張聰麗專業(yè)方向?yàn)闈{細(xì)胞疾病的診治及臨床研究。E-mail：zhangcongli91@163.com