Bcl-2與自噬的研究進(jìn)展*

倪振洪，何鳳田，連繼勤（第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶400038）

·專家筆談·

Bcl-2與自噬的研究進(jìn)展*

倪振洪，何鳳田，連繼勤△（第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶400038）

2003年7月獲生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士學(xué)位，2008年10月至2010年8月留學(xué)于美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)系。主要研究方向?yàn)榧?xì)胞自噬與腫瘤，先后主持國(guó)家及省部級(jí)科研課題8項(xiàng)，以第一和通訊作者發(fā)表SCI論文12篇，總影響因子56.03分，單篇最高影響因子11.753，被引用次數(shù)263次，以第一發(fā)明人申請(qǐng)獲得國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)。

基因，Bcl-2；基因，p53；自噬；綜述

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一種含有多個(gè)BH結(jié)構(gòu)域的抗凋亡蛋白。最近研究表明，Bcl-2蛋白還與細(xì)胞的自噬過(guò)程密切相關(guān)，與自噬信號(hào)途徑中的多個(gè)分子進(jìn)行相互調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗自噬的作用。本文綜述了Bcl-2與自噬關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)展。

圖1　Bcl-2抗凋亡蛋白家族成員［1］

1　Bcl-2及其家族蛋白

Bcl-2家族蛋白是目前研究得最深入、最廣泛的調(diào)控線粒體途徑凋亡的一類分子，在線蟲、病毒和哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20個(gè)Bcl-2家族成員，同源性較高。家族成員分為3類：（1）含有BH1、BH2、BH3、BH4 4個(gè)高度保守結(jié)構(gòu)域的抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-w 和A1；（2）含有BH1、BH2、BH3、BH4 4個(gè)高度保守結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白，包括Bak和Bax；（3）只含有BH3結(jié)構(gòu)域的BH3樣蛋白，包括Bim、Bid、Puma、Noxa、Bad、Hrk、Bmf、bik。見(jiàn)圖1。Bcl-2家族抗凋亡蛋白的BH1～BH4結(jié)構(gòu)域在空間上形成1個(gè)疏水凹槽，這一結(jié)構(gòu)可以與含BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白及 BH3樣蛋白 Bak、Bax、Bad、Noxa等特異地結(jié)合，通過(guò)阻止線粒體外膜通透化（mitochondria outer membrane permeabilization，MOMP）從而使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，是造成腫瘤治療抵抗的重要原因［1］。

Bcl-2家族蛋白中最先被發(fā)現(xiàn)的是 Bcl-2。Tsujimoto等［2-3］于1985年在研究克隆濾泡性非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)位t（14；18）過(guò)程中發(fā)現(xiàn)。Bcl-2基因通過(guò)轉(zhuǎn)移并置于14號(hào)染色體長(zhǎng)臂的32區(qū)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)從而過(guò)度表達(dá)。Bcl-2的基因結(jié)構(gòu)含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，其編碼蛋白含239個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量約為26×103。Bcl-2蛋白在細(xì)胞內(nèi)主要分布于線粒體膜、核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。已有研究表明，在人類的多種腫瘤組織和細(xì)胞中存在Bcl-2的過(guò)表達(dá)，這種表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗密切相關(guān)［4］。Bcl-2是目前研究最為深入的抗凋亡蛋白之一，能通過(guò)與促凋亡蛋白的結(jié)合，抑制促凋亡蛋白的寡聚及隨后的MOMP發(fā)生進(jìn)而阻斷線粒體途徑的凋亡；此外，Bcl-2還能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子信號(hào)通路和氧化應(yīng)激水平等發(fā)揮抗凋亡作用［4-5］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2除了調(diào)控凋亡外，還能調(diào)控細(xì)胞自噬，為Bcl-2的功能開(kāi)拓了新的視野。

2　自　噬

細(xì)胞自噬（autophagy）是一個(gè)高度保守的代謝過(guò)程，通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)（受損細(xì)胞器、衰老細(xì)胞器、不需要的大分子及入侵病原體）的降解，釋放出供細(xì)胞重新合成所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸等小分子物質(zhì)及能量以維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。營(yíng)養(yǎng)不足、缺氧、感染等都可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬［6-7］。細(xì)胞自噬開(kāi)始時(shí)，由雙層膜包裹著待降解的物質(zhì)形成自噬小泡（autophagosome），隨后與溶酶體融合，形成自噬溶酶體（autolysosome），在溶酶體水解酶的作用下將包裹的物質(zhì)降解（圖2）。根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體的途徑不同可將自噬分為3類：微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。細(xì)胞自噬一方面可以通過(guò)為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重新合成提供原料和能量來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，有利于細(xì)胞的生存；另一方面，過(guò)度的細(xì)胞自噬將導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。在饑餓等多種情況刺激下，細(xì)胞的mTOR絲氨酸/蘇氨酸激酶受到抑制，從而使下游的AGT13去磷酸化后與ATG1激酶和ATG17結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)自噬。在自噬成膜的起始階段，由哺乳動(dòng)物自噬基因Beclin1等自噬相關(guān)的蛋白組成的復(fù)合體至關(guān)重要，包括Beclin1（the mammalian orthologue of ATG6），UVRAG（UV irradiation resistance-associated tumour suppressor gene），Vps15（a myristylated kinase）和HMGB1（highmobility group box 1）等。在自噬膜的延伸階段，有2種泛素樣連接系統(tǒng)參與。一種是在E1樣酶ATG7和E2樣酶ATG10的作用下形成的ATG5-ATG12復(fù)合體；另一種是ATG4、ATG7和ATG3等作用下LC3前體轉(zhuǎn)化為酯化的LC3Ⅱ進(jìn)而連接在自噬體膜上。自噬是一個(gè)多基因參與的復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)控過(guò)程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都會(huì)影響自噬的功效［6］。目前研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬幾乎參與了心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、炎癥和衰老等多種生理病理過(guò)程，深入研究自噬的發(fā)生和調(diào)控機(jī)制，有助于為疾病的診斷和治療提供新的思路和方法［7］。

圖2　細(xì)胞自噬的過(guò)程［6］

3　Bcl-2與自噬

Bcl-2作為經(jīng)典的抗凋亡蛋白，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其在調(diào)控細(xì)胞自噬的過(guò)程中也有重要作用。其蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)形成的疏水凹槽除了能結(jié)合含有BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白，也能與自噬相關(guān)蛋白結(jié)合，從而影響細(xì)胞自噬。此外，Bcl-2還能通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激在誘導(dǎo)自噬和凋亡中均發(fā)揮了作用。因此，深入研究以Bcl-2為中心的抗凋亡和抗自噬調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于靶向藥物的開(kāi)發(fā)和臨床用藥選擇。

3.1Bcl-2與Beclin1Beclin1是與酵母Apg6/Vps30基因同源的哺乳動(dòng)物自噬基因?；駼eclin1位于人染色17q21，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為60×103的蛋白質(zhì)。Beclin1在自噬的啟動(dòng)過(guò)程中十分重要，Beclin 1缺陷的小鼠中自噬是不能被激活的。采用siRNA干擾技術(shù)下調(diào)Beclin1的蛋白水平以后，多種處理因素對(duì)自噬的誘導(dǎo)作用均被明顯抑制［8-10］。研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2及家族成員Bcl-xl能通過(guò)疏水凹槽與Beclin1結(jié)合，從而抑制Beclin1及其復(fù)合體誘導(dǎo)自噬的功能（圖3）。多種BH3模擬化合物能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)BH3結(jié)構(gòu)域而打斷Bcl-2/xl與Beclin1的相互作用誘導(dǎo)自噬的發(fā)生［10］。在饑餓條件下，c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）的激活能造成Bcl-2的磷酸化，導(dǎo)致Bcl-2與Beclin1的分離及自噬的激活［11］。在心肌母細(xì)胞，JNK1的激活可以打斷Bcl-2/Beclin1之間的相互作用，從而促進(jìn)了細(xì)胞自噬發(fā)生，抵抗了心肌細(xì)胞凋亡［12］。Strappazzon等［13］發(fā)現(xiàn)在正常情況下，一種能與Beclin1結(jié)合正向調(diào)控自噬的蛋白（AMBRA1）與線粒體上的Bcl-2結(jié)合，而不與Beclin1結(jié)合，當(dāng)受到自噬啟動(dòng)信號(hào)后，AMBRA1與Bcl-2分離并進(jìn)而與Bcelin1結(jié)合，促進(jìn)自噬發(fā)生。此外，具有E3泛素蛋白連接酶活性的Parkin蛋白能夠通過(guò)其C端與Bcl-2直接結(jié)合，介導(dǎo)Bcl-2的單鏈泛素化，增強(qiáng)Bcl-2的穩(wěn)定性；過(guò)表達(dá)Parkin蛋白能顯著增強(qiáng)Bcl-2與Beclin1的相互作用進(jìn)而抑制自噬［14］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在某些細(xì)胞系干擾Beclin1后，Bcl-2抑制劑還是能夠誘導(dǎo)自噬，表明Bcl-2介導(dǎo)的自噬抑制可能有非依賴Beclin1的途徑［15-16］。

圖3　Bcl-2通過(guò)Beclin1調(diào)控細(xì)胞自噬［17］

3.2Bcl-2與ATG5/ATG12自噬相關(guān)基因5（autophagy-related gene 5，ATG5），是自噬小體膜的重要組成部分。通過(guò)ATG5-ATG12復(fù)合體的形成，自噬小體得以延伸。缺乏ATG5的小鼠或細(xì)胞中，自噬很難被誘導(dǎo)。最近研究發(fā)現(xiàn)ATG5除了參與自噬外，還能通過(guò)調(diào)控線粒體上的Bcl-2家族成員Bcl-xl誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［18］。有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)ATG5的細(xì)胞對(duì)多種死亡誘導(dǎo)因素起到了增敏作用，而下調(diào)ATG5的表達(dá)則出現(xiàn)了部分藥物抵抗；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在多種凋亡刺激的情況下，ATG5的氨基酸末端可以被鈣蛋白酶calpain切去一部分變成剪切的ATG5，剪切的ATG5可以與線粒體上的Bcl-xl結(jié)合從而使促凋亡蛋白解離后寡聚，促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生；Bcl-2的表達(dá)可以阻止剪切的ATG5的促凋亡作用。在乳腺癌MCF-7細(xì)胞系，干擾Bcl-2的表達(dá)能誘導(dǎo)ATG5依賴的細(xì)胞自噬發(fā)生［19］，Rubinstein等［20］研究發(fā)現(xiàn)自噬小體延伸過(guò)程中的另一個(gè)重要分子ATG12能通過(guò)其BH3樣的結(jié)構(gòu)域與Bcl-2和Mcl-1結(jié)合，抑制其抗凋亡功能從而促進(jìn)了細(xì)胞死亡。

3.3Bcl-2與ROSROS在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中的作用已得到普遍認(rèn)同，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)ROS也能調(diào)控細(xì)胞自噬［21］。ATG4B是哺乳動(dòng)物自噬發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵酶，其酶活性中心含有受ROS調(diào)控的位點(diǎn)，ROS能通過(guò)影響ATG4B的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬［22］。此外，ROS還能通過(guò)調(diào)節(jié)多種磷酸激酶的活性來(lái)影響自噬的發(fā)生。從點(diǎn)地梅中提取的具有抗瘤特性的Saxifragifolin D能夠通過(guò)ROS誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)而激活JNK，激活的JNK能使Bcl-2磷酸化后與Beclin1解離，導(dǎo)致自噬的發(fā)生［23］。從皮層根提取的二氯甲烷可以激活ROS依賴的保護(hù)性細(xì)胞自噬［24］。當(dāng)ROS造成基因組損失的時(shí)候，p53作為轉(zhuǎn)錄因子可以促進(jìn)下游多個(gè)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)Sestrin1 和Sestrin2抑制mTORC1的活性，啟動(dòng)自噬［25］。Bcl-2家族抗凋亡蛋白在調(diào)控ROS中具有重要作用［26］。研究發(fā)現(xiàn)采用過(guò)表達(dá)技術(shù)上調(diào)細(xì)胞中Bcl-2的蛋白水平模擬了過(guò)表達(dá)SOD的作用，顯著降低了細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，阻止了氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷，發(fā)揮了抗氧化的作用。Bcl-2與線粒體ROS的調(diào)控密切相關(guān)，定位于線粒體的Bcl-2能夠與GSH結(jié)合，清除線粒體氧化呼吸鏈上漏出的超氧陰離子等ROS；也有研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2能夠影響細(xì)胞色素C氧化酶Ⅳ（COXⅣ）的活性進(jìn)而影響電子呼吸鏈的功能及線粒體超氧陰離子的水平［26］。Ranjan等［27］研究發(fā)現(xiàn)在HEK293T細(xì)胞使用HA14-1抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白能誘導(dǎo)ROS依賴的細(xì)胞自噬發(fā)生。除了BH3結(jié)構(gòu)域外，Bcl-2介導(dǎo)的ROS變化在調(diào)控自噬和凋亡中的雙重作用也是一個(gè)有趣的研究點(diǎn)。

3.4Bcl-2與鈣離子細(xì)胞內(nèi)的鈣離子作為一種重要的第二信使，在信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用［28-30］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，其能通過(guò)BH4結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)受體三磷酸肌醇受體（inositol 1，4，5-trisphosphate receptor，IP3R）相互作用抑制鈣離子向胞質(zhì)的釋放［31］；靶向BH4結(jié)構(gòu)域的小肽能通過(guò)打斷Bcl-2/IP3R之間的相互作用，促進(jìn)鈣離子的釋放，并進(jìn)一步誘導(dǎo)凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，壓力應(yīng)激下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放不僅能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還能導(dǎo)致細(xì)胞自噬。維生素D3、伊屋諾霉素和毒胡蘿卜內(nèi)酯等能夠通過(guò)調(diào)控鈣離子的釋放誘導(dǎo)Beclin1和ATG7依賴的細(xì)胞自噬發(fā)生，而定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2能通過(guò)阻斷鈣離子的釋放而抑制自噬［32-33］。

4　小結(jié)與展望

Bcl-2作為一種既能拮抗凋亡又能拮抗自噬的蛋白，其雙重的調(diào)控作用決定了其信號(hào)調(diào)節(jié)通路的復(fù)雜性。抑制Bcl-2導(dǎo)致的自噬和凋亡變化的先后順序及最終對(duì)細(xì)胞死亡的影響也成為了近幾年的研究熱點(diǎn)［33-36］。細(xì)胞自噬是與細(xì)胞死亡密切相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程，一方面能促進(jìn)細(xì)胞在壓力狀態(tài)下的存活，一方面也能過(guò)度吞噬細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器和蛋白導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，深入研究Bcl-2抑制劑調(diào)控自噬的機(jī)制，不僅有助于從理論水平解析Bcl-2與自噬的相互關(guān)系，尋找新的藥物靶點(diǎn)，同時(shí)也有助于克服潛在的治療抵抗問(wèn)題，為臨床中選擇合適的藥物聯(lián)用方案提供參考。目前，以Bcl-2為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的抑制劑已有不少進(jìn)入了臨床前期實(shí)驗(yàn)，包括GX15-070，AT-101，ABT-263等［1］，在不同腫瘤細(xì)胞中均呈現(xiàn)了潛在的抗瘤效應(yīng)，但也出現(xiàn)了一定的藥物不敏感問(wèn)題。相信隨著對(duì)Bcl-2及家族成員的深入研究，以其為基礎(chǔ)的更多藥物或聯(lián)用方案將造福于腫瘤患者。

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連繼勤，男，1974年生，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室副主任，副教授，碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)分會(huì)青年委員，中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)教學(xué)委員分會(huì)青年委員，重慶市生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)副秘書長(zhǎng)，《第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》、《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》等雜志編委。

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.001

A

1009-5519（2016）03-0321-04

國(guó)家自然科學(xué)基金（81572375，31501061）；重慶市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（cstc2014jcyjA10110）。△

，E-mail：lianjiqin@sina.com。

（2015-12-20）