利妥昔單抗聯(lián)合CHOPCHOP方案治療B B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效分析

陳杏梅覃艷瓊?cè)f里鵬黃岡市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，胃腸外科，湖北 黃岡 48000華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 4006

利妥昔單抗聯(lián)合CHOPCHOP方案治療B B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效分析

陳杏梅1覃艷瓊2#萬(wàn)里鵬3
黃岡市中心醫(yī)院1消化內(nèi)科，3胃腸外科，湖北 黃岡 438000
2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430016

目的探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床效果和不良反應(yīng)。方法選擇96例CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞NHL患者分為研究組49例和對(duì)照組47例，研究組采用利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療方案，對(duì)照組只采用CHOP化療方案。應(yīng)用4個(gè)療程后評(píng)價(jià)兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果研究組治療有效率為90.0%，高于對(duì)照組的72.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且兩組的白細(xì)胞下降、脫發(fā)、惡心嘔吐、便秘、血小板減少、貧血、肺部感染等不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組1年、3年、5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為81.6%、61.2%、26.5%，生存率分別為89.8%、65.3%、30.6%，均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 采用利妥昔單抗與CHOP聯(lián)合方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，可以提高臨床療效和遠(yuǎn)期生存率，且不因聯(lián)合化療而增加不良反應(yīng)。

利妥昔單抗；非霍奇金淋巴瘤；CHOP方案

Oncol Prog，2016，14（5）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤。成人NHL 85%起源于B淋巴細(xì)胞，其中90%以上的B細(xì)胞NHL免疫組化顯示CD20陽(yáng)性表達(dá)［1］。NHL對(duì)常規(guī)放化療治療敏感，目前CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）方案仍是治療B細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但不良反應(yīng)較多，有效率低，且治療后NHL患者易復(fù)發(fā)并易產(chǎn)生耐藥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物聯(lián)合使用利妥昔單抗可增強(qiáng)療效［2］。利妥昔單抗是全球第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療NHL的人鼠嵌合型單克隆抗體［3］，能與B細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，由于90%以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20，因此利妥昔單抗被用于B細(xì)胞NHL的治療［4］。近幾年，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案已成為B細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［5］。本文旨在比較利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療與單用CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床效果和不良反應(yīng)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2008年1月～2015年1月黃岡市中心醫(yī)院收治的96例B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患者，所有患者在入院后都通過(guò)淋巴結(jié)病理學(xué)檢查確診，CD20均為陽(yáng)性。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、IPI評(píng)分等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1　兩組患者基線特征比較

1.2治療方法

對(duì)照組：環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2靜脈滴注，第1天；多柔比星（ADM）50 mg/m2，靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4 mg/m2，靜脈滴注，第1天，潑尼松（PDN）100 mg/d，口服，第1～5天。每3周為一個(gè)治療周期，共進(jìn)行4個(gè)周期治療。

研究組：CHOP方案同上，化療前一天使用利妥昔單抗（375 mg/m2），化療間歇期3周，持續(xù)4個(gè)療程后評(píng)估療效。利妥昔單抗使用生理鹽水稀釋至1 mg/ml，靜脈滴注，開(kāi)始緩慢滴注，速度控制在50 mg/h，觀察未出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可每30 min增加50 mg/h滴速至400 mg/h，用藥前30 min靜脈注射5 mg地塞米松，肌內(nèi)注射40 mg苯海拉明防止出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。在輸注過(guò)程中，密切觀察。

監(jiān)測(cè)兩組用藥期間的肝腎功能，血尿常規(guī)。治療4個(gè)周期后評(píng)價(jià)兩組的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3療效評(píng)定

根據(jù)1999年發(fā)表的《非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［6］，分為完全緩解（CR）：所有臨床上、影像學(xué)上可檢測(cè)的病灶消失，淋巴結(jié)腫塊必須縮小至規(guī)定的正常大小，直徑≤1.5 cm。可觸及的淋巴結(jié)或活檢或細(xì)針穿刺陰性，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查正常。部分緩解（PR）：全部可測(cè)的病灶縮小50%以上，無(wú)新病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不超過(guò)50%或者增大不超過(guò)25%。疾病進(jìn)展（PD）：全部可測(cè)量病灶增大25%以上或治療期間或治療結(jié)束出現(xiàn)新的病灶。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總數(shù)×100%。對(duì)所有患者進(jìn)行為期5年的隨訪，隨訪方式包括電話、家訪、門診隨訪等。生存時(shí)間：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為患者從接受治療開(kāi)始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間；總生存時(shí)間（OS）：患者從接受治療開(kāi)始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)各變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和描述性分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效比較

研究組完全緩解32例，部分緩解12例，疾病穩(wěn)定3例，進(jìn)展2例，治療有效率為90.0%；對(duì)照組完全緩解21例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定8例，進(jìn)展5例，治療有效率為72.3%；兩組治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.71，P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2　兩組患者的臨床療效［n（%）］

2.2生存率比較

兩組患者隨訪12～84個(gè)月，研究組1年P(guān)FS為81.6%，OS為89.8%，高于對(duì)照組（PFS 59.6%，OS 74.5%），3年P(guān)FS為61.2%，OS為65.3%，高于對(duì)照組（PFS 31.9%，OS 38.3%），5年P(guān)FS為26.5%，OS 為30.6%也高于對(duì)照組（PFS 17.0%，OS 21.3%），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.3不良反應(yīng)

研究組l例患者在第l次靜脈滴注利妥昔單抗1 h后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，體溫達(dá)38.9℃，輕度氣喘，予立即停藥，吸氧、靜脈推注地塞米松后癥狀消失。研究組出現(xiàn)白細(xì)胞下降（67.3%）、血小板減少（18.4%）、惡心嘔吐（22.4%）、貧血（18.4%）、肺部感染（4.1%）、脫發(fā)（53.1%）、便秘（22.4%）等不良反應(yīng)，與對(duì)照組比較（68.0%、21.3%、19.1%、14.9%、10.6%、51.0%、25.5%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

3　討論

惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）［7］。NHL中最常見(jiàn)的類型是彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL），在所有NHL患者中占的比例＞50%，NHL中的DLBCL是最常見(jiàn)的亞型，侵襲性高，約30%的患者仍然無(wú)法治愈［8］。化療仍是當(dāng)前治療NHL的主要方法，CHOP方案是其中治療效果較好的化療方案。但單純應(yīng)用CHOP治療方案，其中環(huán)磷酰胺除了對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用，對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷作用之外，進(jìn)而損害機(jī)體的免疫系統(tǒng)；多柔比星還有心臟毒性，二者均可造成患者嚴(yán)重不良反應(yīng)。CHOP治療方案還存在容易復(fù)發(fā)和耐藥性等問(wèn)題，因此影響臨床療效［9-11］。

表3　兩組患者的隨訪生存情況［n（%）］

表4　兩組患者治療后主要的不良反應(yīng)［n（%）］

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率為90.0%，對(duì)照組為72.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明利妥昔單抗與CHOP化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療NHL比單用CHOP化療方案的療效顯著。研究組1、3、5年P(guān)FS和OS均優(yōu)于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。國(guó)內(nèi)外很多研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，Habermann等［19］選擇未經(jīng)治療的DLBCL 60歲以上的老年患者隨機(jī)分為R-CHOP（n=318）組和CHOP（n=314）組，中位隨訪時(shí)間3.5年，R-CHOP組三年FFS為53%，CHOP組為46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.04）。R-CHOP相比單用CHOP來(lái)說(shuō)，降低了治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.003）和病死率（P=0.05），結(jié)果表明利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案可以明顯提高侵襲性淋巴瘤治療的療效，且遠(yuǎn)期生存率比單純化療的對(duì)照組也要好。造成這種現(xiàn)象的主要原因是利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療NHL聯(lián)合作用的機(jī)制所導(dǎo)致［12-13］。CD20抗原在B淋巴細(xì)胞的表面穩(wěn)定表達(dá)，利妥昔單抗與CD20結(jié)合后不易發(fā)生脫落、內(nèi)化，可更加高效殺傷B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗的抗腫瘤機(jī)制有以下幾方面：①通過(guò)直接與CD20抗原結(jié)合對(duì)細(xì)胞發(fā)揮作用，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；②抗體依賴的細(xì)胞毒作用；③介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用；④使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增加［14-16］。目前利妥昔單抗和CHOP方案兩者聯(lián)用已逐漸成為治療非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案［17］。在臨床實(shí)踐中已經(jīng)可以觀察到，引入利妥昔單抗后B細(xì)胞型NHL患者的病死率有下降的趨勢(shì)［18］。

綜上所述，利妥昔單抗與CHOP合用治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤，可增加療效且不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤患者首選治療方案。當(dāng)然，我們對(duì)利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療NHL的作用機(jī)制還需深入研究，而且在臨床實(shí)踐中如何結(jié)合患者身體狀況、經(jīng)濟(jì)情況等因素，合理選擇利妥昔單抗維持治療［20］，為患者帶來(lái)最大獲益也是今后研究者需關(guān)注的問(wèn)題。

［1］包維鶯，胡喜梅，周水陽(yáng)，等.非霍奇金淋巴瘤免疫功能的變化及臨床意義［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2014，36（12）：1703-1705.

［2］路曉輝.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2015，28（8）：1183-1184.

［3］汪淑英.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者長(zhǎng)期生存率的影響［J］.中國(guó)藥業(yè)，2015，24（15）：12-14.

［4］王瑩.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（1）：73-74.

［5］武春蓮.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤效果觀察［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2014，7（10）：944-946.

［6］Cheson BD，Horning SJ，Coiffier B，et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas［J］.J Clin Oncol，1999，17（4）：1244-1253.

［7］李敏，高子芬.淋巴瘤的病理診斷［J］.臨床內(nèi)科雜志，2015，32（3）：152-154.

［8］Pasqualucci L，Dalla-Favera R.The genetic landscape of diffuse large B-cell lymphoma［J］.Semin Hematol，2015，52 （2）：67-76.

［9］方杰，王瓊，江瑞，等.加用利妥昔單抗對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者免疫系統(tǒng)的影響［J］.中國(guó)藥業(yè)，2015，24（14）：61-62.

［10］湯虎成，曾慧.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的效果觀察［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（26）：101-105.

［11］Ha H，Keam B，Kim TM，et al.Reduced dose intensities of doxorubicin in elderly patients with DLBCL in rituximab Era［J］.Cancer Res Treat，2015，10（41）：339-342.

［12］楊光華.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床分析［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011，24（2）：123-124.

［13］黃曉春，譚毅.美羅華的臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2012，5（7）：659-663.

［14］Tsai PC，Naveen B，Olejniczak SH，et al.Regulation of CD20 in rituximab-resistant cell lines and b-cell non-hodgkin lymphoma［J］.Clin Cancer Res，2012，18（4）：1039-1050.

［15］張靜，徐敬根.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤療效觀察［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，17（10）：144-145.

［16］Winkelmann N，Wedding U.Diffuse large B-cell nonhodgkin's lymphoma（DLBCL-NHL）［J］.Management of Hematological Cancer in Older people，2015，53（2）：232-238.

［17］Molina A.A decade of rituximab：improving survival outcomes in non-Hodgkin's lymphoma［J］.Annu Rev Med，2008，59（12）：237-250.

［18］王曉雪，高然，于錦香，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案與單用CHOP方案治療Ⅲ、Ⅳ期彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的臨床對(duì)比研究［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，41（4）：373-376.

［19］Habermann TM，Weller EA，Morrison VA，et al.Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2006，24（19）：103.

［20］畢錫文，陳廷超.利妥昔單抗在淋巴瘤維持治療中的新進(jìn)展［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2014，41（24）：1612-1615.

Efficacy of rituximab combined with CHOP regimen in the treatment of B cell non-Hodgkin's lymphhoommaa

CHEN Xing-mei1TAN Yan-qiong2#WAN Li-peng3
1Department of Gastroenterology，3Department of Gastrointestinal Surgery，Central Hospital of Huanggang，Huanggang 438000，Hubei，China2Department of Geriatrics，Liyuan Hospital，Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430016，Hubei，China

ObjectivectiveTo investigate the clinical effect and adverse reaction of rituximab combined with CHOP regimen in the treatment of diffuse large B cell non-Hodgkin's lymphoma（NHL）.Methodethod96 cases of CD20 positive B cell NHL patients were enrolled in the study and were randomized into study group or control group，the study group was treated with combined therapy of rituximab+CHOP，while the control group was administered with CHOP chemotherapy alone.The efficacy and adverse reactions were evaluated after 4 cycles of treatment.ResultesultThe response rate was 90.0%in study group，higher than that of the control group at 72.3%（P＜0.05）.The incidences of leukocytopenia，alopecia，nausea and vomiting，constipation，thrombocytopenia，anemia，pulmonary infection and other adverse reactions were similar between the two group（P＞0.05）.The 1-，3-，and 5-year progression free survival（PFS）in the study group was 81.6%，61.2%and 26.5%，and the overall survival rate（OS）was 89.8%，65.3%，30.6%，respectively，all were higher than those in the control group，with significant difference observed（P＜0.05）.ConclusionusionRituximab combined with CHOP regimen may improve clinical efficacy and long-term survival in the treatment of B cell non-Hodgkin's lymphoma，with no increased adverse reactions induced by combined chemotherapy.

rdsrituximab；non-Hodgkin's lymphoma；CHOP regimen

R733.4

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.25

2016-02-23）