大鼠行進行為的評價及其應(yīng)用研究現(xiàn)狀

季　葦，劉曉莉，喬德才

(北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院運動生理學(xué)實驗室，北京　100875)

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大鼠行進行為的評價及其應(yīng)用研究現(xiàn)狀

季葦，劉曉莉，喬德才*

(北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院運動生理學(xué)實驗室，北京100875)

行進行為(locomotion)是大鼠基本且重要的運動方式，可反映諸多實驗?zāi)Ｐ蛣游锏倪\動行為(motion)表現(xiàn)與特征，制訂大鼠行進行為評價方法與標準對于運動功能障礙程度評級和康復(fù)治療效果評分具有重要的臨床意義。本文通過文獻查閱的方法，對近年來大鼠行進行為的評價方法及典型應(yīng)用的研究現(xiàn)狀進行綜合分析與評述，以期為相關(guān)研究者提供必要的參考。

大鼠；行進行為；評價

大鼠是生命科學(xué)研究中最常用的模型生物之一，大鼠的運動行為(motion)主要包括行進、姿勢維持、理毛、抓握、探索等。行進行為(locomotion，又譯為“移動行為”)是運動行為的一種表現(xiàn)形式，特指從此處到達彼處的動作[1]，需要感覺系統(tǒng)和運動系統(tǒng)高度協(xié)調(diào)，大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、小腦等中樞和各種姿勢反射共同參與才能完成[2]。該行為作為一種評價指標被廣泛用于中樞神經(jīng)損傷、神經(jīng)退行性疾病、運動性疲勞程度的判斷等眾多研究領(lǐng)域[3-6]。

1　大鼠行進行為的評價

大鼠在行進過程中，依靠四肢支撐起身體的重量，按照固定的步序模式進行運動，并隨時根據(jù)外部環(huán)境調(diào)整步態(tài)來獲得較好的落地位置，以便使重心投影恰好落在移動支撐點上以保持身體穩(wěn)定。因此，四肢肌肉力量、步態(tài)控制能力、肢體協(xié)調(diào)能力、平衡能力等對完成行進行為非常重要[7]。大鼠行進行為的評價方法正是基于上述諸方面的相關(guān)因素來設(shè)計與建立的，常用的方法有：運動評價量表、運動學(xué)測量、動力學(xué)測量、肌電信號測量、運動任務(wù)設(shè)計等幾類。

1.1運動評價量表

目前用于評價大鼠行進行為的量表較多，分類細致、功能各異[8]，其中Tarlov量表和BBB量表應(yīng)用最為廣泛，主要是用于評價脊髓損傷后動物的運動功能。Tarlov量表始于上世紀50年代并沿用至今，內(nèi)容主要包括關(guān)節(jié)活動度、能否行走、跑步等[9]，適合于靈長類哺乳動物的運動行為評價，對于嚙齒類動物的適用度較低。之后有人對該量表進行了改良，改良后的Tarlov量表評價內(nèi)容更加細化，評價標準分為6個等級，即：0級，后肢無活動，不能負重；1級，后肢可見活動，但不能負重；2級，后肢活動頻繁或有力，不能負重；3級，后肢可支持體重，能走1～2步；4級，可行走，僅有輕度障礙；5級，行走正常[10]。BBB量表是一種可用于大鼠綜合運動功能評價的量表，由Basson、Beattle和Bresnahan三人于1995年制定，主要內(nèi)容涉及能活動的關(guān)節(jié)數(shù)目及其活動程度、能否支持體重、前后肢協(xié)調(diào)性、四肢活動情況、尾部位置和軀干穩(wěn)定程度等[11]，共分為22個等級。隨著計算機科學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)已開發(fā)出專門的軟件用來協(xié)助收集和計算BBB量表的數(shù)據(jù)，使實驗數(shù)據(jù)的處理與分析過程更加簡便準確[12]。相對于BBB量表而言，Tarlov量表具有分級少、評分標準簡潔等優(yōu)點，但在進行損傷恢復(fù)程度的評價時不能很好體現(xiàn)恢復(fù)的漸進性。

除上述量表外，還有聯(lián)合行為評分量表(CBS)、均值結(jié)合量表(ACOS)以及前肢運動量表(FLS)等[13-15]?？傮w來講，運動量表的優(yōu)點是所需時間短、測量儀器簡單且能評價大鼠從損傷狀態(tài)恢復(fù)到正常狀態(tài)的絕大部分行進行為等級[16]；缺點是只能對大鼠行進行為作半定量描述。鑒于各類損傷對行進行為的影響存在較大的差異性，為彌補單一量表存在評價結(jié)果精確度偏低的不足[17]，建議將多種評分方法聯(lián)合使用提高評價的準確性[18]。此外，為了避免用眼睛觀察容易忽略大鼠一些細微的行為變化以及實驗人員觀察對大鼠產(chǎn)生“二次應(yīng)激”，在使用量表來評價行進行為時可先使用錄像設(shè)備記錄，再通過觀看視頻進行評分。

1.2運動學(xué)測量

運動學(xué)測量是通過研究動物運動時的空間位置變化來描述動物行進行為特征的，其本質(zhì)是對動物行進行為的定量和詳細描述。該方法是大鼠行進行為評價中常用且非常重要的研究手段之一，測量的主要參數(shù)包括：步態(tài)和肢體、軀干、肢段的距離與角度等[19]。步態(tài)是構(gòu)成大鼠行進行為的基本要素，步態(tài)指標多種多樣，主要分為時間特征指標、空間特征指標以及時空特征指標；其中時間特征指標包括步態(tài)周期(gait cycle)、支撐相(stance phase)、擺動相(swing phase)以及支撐系數(shù)(duty factor)。步態(tài)周期意指大鼠同一只腳爪連續(xù)兩次觸地的時間過程。根據(jù)腳爪在步行時的位置可分為支撐相和擺動相[20]。支撐相指單只腳爪在一個步態(tài)周期中與地面接觸的持續(xù)時間；擺動相指單只腳爪在一個步態(tài)周期中離開地面的持續(xù)時間；支撐系數(shù)是指支撐相與步態(tài)周期之比，此值的增大或減小都表明存在步態(tài)代償?shù)那闆r。例如在單側(cè)代償?shù)那闆r下，患側(cè)肢體的支撐系數(shù)減小，對側(cè)肢體的支撐系數(shù)增大(如跛行步態(tài))；在雙側(cè)代償?shù)那闆r下，兩側(cè)肢體的支撐系數(shù)均增大(如拖行步態(tài))；跛行和拖行步態(tài)都能減小患肢承受的壓力[21]。正常情況下，大鼠后肢的支撐相占步態(tài)周期的65%，前肢的支撐相占步態(tài)周期的60%(見圖 1)。空間特征指標包括步幅(stride length)、步長(step length)和步寬(step width)。其中步幅為一腳爪著地至同一腳爪再次著地的距離；步長為一腳爪著地至對側(cè)腳爪著地的距離；步寬指兩腳爪中心點或重力點之間的水平距離[22]。步幅與步長兩者極易混淆，研究者要注意區(qū)別。步速是步態(tài)最重要的時空特征指標，它是影響步態(tài)周期的重要參數(shù)[23]。大鼠在行進時隨著步速增加，步態(tài)周期縮短，擺動相的時間基本不變，而支撐相的時間明顯縮短，支撐相時間的改變又會對施于地面力和力的作用時間造成相應(yīng)的影響[24-25]。根據(jù)大鼠行進步速的不同，可將其基本步態(tài)分為行走(walking)、慢跑(trotting)和奔跑(galloping)三種形式。

注：橫坐標代表了大鼠步態(tài)周期的百分比。圖中虛線表示步態(tài)周期中的某個瞬間，虛線上面有該時刻大鼠四肢位置的示意圖。圖1　一個步態(tài)周期中大鼠四肢的支撐相和擺動相比例及四肢位置變化情況Note. The horizontal coordinate represents the percentage of gait cycle of rats. Dashed lines indicate a moment in time in the gait cycle, which is depicted by the rat drawing above each line.Fig.1　The distribution of stance phase and swing phase as well as the position of the limbs in a gait cycle

最早人們是通過拍照的方式來進行步態(tài)測量，隨著計算機、攝像、傳感和多媒體同步技術(shù)的發(fā)展，錄像法已成為運動學(xué)測量最常用的手段之一[26]。當(dāng)大鼠在地面上行進時，攝像機可放置在大鼠的側(cè)面、后面或利用透明地面提供腹側(cè)觀，以便能清楚地觀察大鼠落腳的位置[27-28]，并通過對視頻進行逐幀分析獲得步態(tài)參數(shù)(見圖2)。在對某些運動參數(shù)(如距離等)進行測定時，還可通過食物獎勵等辦法訓(xùn)練動物沿直線行進，以便提高測量的準確性[12]，但也有人認為，該方法可能會因大鼠克服四肢功能紊亂或忍受疼痛來獲得食物，而導(dǎo)致其行進行為的改變[29]。步態(tài)分析法中也有將大鼠的前后肢分別用紅綠墨水染色，令其通過一段長100 cm、寬7 cm覆有白紙的跑道，記錄8個以上連續(xù)腳印，并對大鼠爪印、步幅、腳間距等參數(shù)進行分析的方法[30-31]。但由于墨汁的染色在每個實驗中甚至每步中并不完全一致，導(dǎo)致爪印區(qū)域可變性很高，對實驗結(jié)果產(chǎn)生一定影響。目前，已有很多設(shè)備(如Catwalk、DigiGait和Treadscan步態(tài)分析系統(tǒng)等)能夠直接獲取大鼠在行進過程中的多個步態(tài)指標，并進行自動處理和分析[32]，減少了主觀因素對實驗結(jié)果的影響，使測量的精準度和效率大大提高。以Catwalk步態(tài)分析系統(tǒng)為例，其主要由內(nèi)置熒光燈泡的感應(yīng)玻璃板、玻璃板下的高速攝像機、數(shù)據(jù)傳輸與轉(zhuǎn)換系統(tǒng)以及含Catwalk數(shù)據(jù)分析軟件的高性能計算機構(gòu)成。當(dāng)大鼠在玻璃板上行進時，其腳爪與玻璃板接觸會使由熒光燈泡發(fā)出的熒光產(chǎn)生反射，玻璃板下的高速攝像機捕捉到大鼠腳爪產(chǎn)生的熒光反射(通常每秒100～150幀)，并通過數(shù)據(jù)傳輸與轉(zhuǎn)換系統(tǒng)傳輸?shù)礁咝阅苡嬎銠C內(nèi)，進行處理和分析[33]。上述步態(tài)分析系統(tǒng)需要配備有高速攝像機、動物跑臺和配套的軟件分析系統(tǒng)，這些儀器設(shè)備價格昂貴，限制了其推廣與應(yīng)用。此外，用兩種測量原理相似的步態(tài)分析系統(tǒng)對同一批大鼠相同指標進行測量時發(fā)現(xiàn)，所得結(jié)果并不一致，提示測量方法的微小差異會對大鼠的運動學(xué)測量結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[34]。

圖2　利用錄像法捕捉大鼠行進過程中的步態(tài)參數(shù)Fig.2　Capturing the gait parameters during rat locomotion by digital camera

大鼠肢體和肢段的距離、角度的測量一般采用關(guān)節(jié)追蹤系統(tǒng)，需預(yù)先在大鼠關(guān)節(jié)處皮膚上進行標記；但皮膚標記點容易隨著關(guān)節(jié)相對位置的變化而移動，導(dǎo)致關(guān)節(jié)定位誤差，尤其是當(dāng)大鼠軀體蜷縮時會使相鄰兩個關(guān)節(jié)出現(xiàn)位置重合現(xiàn)象。因此，除踝關(guān)節(jié)的測量結(jié)果外，其他關(guān)節(jié)的測量結(jié)果均不準確。目前已有實驗室用單一平面X射線攝影術(shù)捕捉大鼠的肢體、軀干、肢段的距離與角度等指標。利用該技術(shù)能清晰記錄大鼠運動時四肢位置的變化情況[35]，但其不足之處在于只能獲取大鼠行進過程中矢狀面的運動學(xué)參數(shù)。如果能應(yīng)用多平面的X射線攝影術(shù)，就能顯著提高測量的準確性，并能用來進行運動學(xué)的3D研究[36]。

1.3動力學(xué)測量

動力學(xué)測量主要通過分析各種力學(xué)特征的變化來評價大鼠行進行為，在運動障礙性疾病以及仿生學(xué)研究中運用較為普遍[37-38]。在進行動力學(xué)測量前，可預(yù)先將肌力傳感器或張力傳感器植入大鼠的肌腱、骨表面或被放置在體表[37]，也可利用測力板測量大鼠行進中地面反作用力[38]。早期的測力板只能提供一個方向的力[39]，現(xiàn)在已有可提供大鼠行進過程中X、Y、Z三個方向力的測力板[40]。該方法能夠精確地量化大鼠行進行為的力學(xué)變化參數(shù)，但需要與其他評估方法聯(lián)用(如運動學(xué)測量)才能全面評價大鼠的行進行為。

在進行動力學(xué)測量時，大鼠在開放的環(huán)境中運動其行進行為最為自然，但常常需要等待較長時間大鼠才能正確的通過測力板，為此，研究者多將大鼠置于跑臺或通道中進行動力學(xué)測量。但在跑臺或通道中運動是否會對大鼠產(chǎn)生一定的壓力？該壓力是否又會對大鼠行進行為產(chǎn)生一定的影響，則需進一步的研究。

1.4肌電信號測量

大鼠行進過程中可通過測量某些肌肉收縮時所產(chǎn)生的電信號來定量分析肌肉活動與行進行為之間的關(guān)系，這種方法也被稱為肌電圖(EMG)法，是評估神經(jīng)肌肉活動能力常采用的一種方法[41]。利用該方法可以識別損傷或恢復(fù)后的肌電模式與正常模式之間的偏差，以此作為評估治療效果的依據(jù)，在研究行進過程中特定肌肉的激活程度和激活順序方面也具有重要意義[42]。在運動生理學(xué)研究中此方法也可被用來評估肌肉活動水平、肌肉疲勞程度以及動作的協(xié)調(diào)性等。然而這種方法也存在某些局限或不足，如電極和相關(guān)設(shè)備植入時對肌肉造成的損傷會影響動物正常的行進行為；由于機體存在大量跨關(guān)節(jié)肌，同類別行進行為可以通過不同肌群的募集來實現(xiàn)，使參與活動的肌肉范圍擴大；還有肌電圖只能反映參與工作肌肉的激活程度，卻不能反映肌肉收縮力量的大小等[43]。近年來，研究者發(fā)明出可貼在記錄肌肉表面皮膚上的電極片，用來測量整塊肌肉的肌電活動，這種無創(chuàng)肌電的記錄技術(shù)已被用于人體運動行為的研究之中[44]。

1.5運動任務(wù)設(shè)計

通過一定的技能訓(xùn)練讓大鼠掌握某些運動技能，然后在其完成運動任務(wù)前后進行評價，該方法在行進行為的研究中也被廣泛使用。例如，通過改變跑臺的速度、坡度來進行運動任務(wù)的設(shè)計。由于跑臺的速度和坡度可被隨意控制，因此在跑臺上實施大鼠行進行為的測量比在地面上更為精確、可控[45]。此外，通過一定的技能訓(xùn)練，大鼠還可以執(zhí)行更為復(fù)雜的運動任務(wù)，如爬梯、平衡木行走或爬繩等，也可通過改變兩根梯柱間的距離和平衡木的寬度來提高運動任務(wù)的難度系數(shù)[30,46]；還可依據(jù)不同個體的運動潛能、不同的測試目的以及測量方法設(shè)計出不同的運動任務(wù)。常見的運動任務(wù)有網(wǎng)格測試(grid-walking test)、轉(zhuǎn)棒測試(rota-rod test)、爬桿測試(pole test)、曠場行走測試(open field walking test)以及跑臺測試(treadmill test)等。在大鼠執(zhí)行運動任務(wù)時，也可同步進行力學(xué)與肌電的測量，對各種運動參數(shù)進行綜合評分[47]。

2　典型大鼠行進行為評價的應(yīng)用舉例

2.1帕金森病模型大鼠的行進行為評價

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理性改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性、壞死，紋狀體DA投射減少，引發(fā)黑質(zhì)-紋狀體通路對基底神經(jīng)節(jié)的調(diào)節(jié)功能紊亂[48]。運動功能障礙是帕金森病人的臨床特征之一，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、運動徐緩以及姿勢步態(tài)異常等。行進行為評價常被用來判斷PD動物模型運動功能障礙的程度，作為評估PD病理狀態(tài)以及藥物和康復(fù)治療效果的依據(jù)[49-52]。前文提到的各類大鼠行進行為的評價方法均可用于PD大鼠模型[53]。運動學(xué)測量中多采用步態(tài)分析法檢測PD大鼠姿勢步態(tài)異常、步態(tài)控制能力和四肢協(xié)調(diào)性減弱等表現(xiàn)[54]。運動任務(wù)設(shè)計法在PD模型大鼠行進行為評價中的運用更為普遍，如：網(wǎng)格測試、轉(zhuǎn)棒測試、爬桿測試、曠場行走測試等；其中網(wǎng)格測試通過觀察四肢滑落次數(shù)、腳步數(shù)、移動距離、啟動時間等指標來評估PD大鼠肢體感覺運動功能[55-56]；轉(zhuǎn)棒測試通過記錄在轉(zhuǎn)棒上停留的時間來評價PD大鼠的平衡能力和四肢控制能力；還可通過爬桿測試、曠場行走測試評價PD大鼠四肢協(xié)調(diào)能力和步態(tài)控制能力[57]。

2.2脊髓損傷模型大鼠的行進行為評價

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是指由各種原因引起的脊髓結(jié)構(gòu)、功能的損害[58]。運動、感覺和自主神經(jīng)功能障礙是SCI后主要的臨床表現(xiàn)，以上功能的恢復(fù)也是SCI康復(fù)最重要的目的，特別是行進行為功能的恢復(fù)對于患者生活自理程度和生活質(zhì)量的提高至關(guān)重要[59-60]。因此，對SCI病人行進功能障礙程度評級和康復(fù)后行進功能恢復(fù)程度評分具有重要的臨床意義。運動評價量表在SCI模型大鼠行進行為的評價中應(yīng)用最為普遍，主要包括Tarlov量表和BBB量表[60-63]。Tarlov量表通過檢測體重支撐能力和四肢運動功能來評價SCI大鼠行進行為障礙；BBB量表通過觀察關(guān)節(jié)活動范圍與幅度、能否支持體重、前后肢協(xié)調(diào)性、四肢活動情況、尾部位置和軀干穩(wěn)定程度等來評估SCI大鼠肢體協(xié)調(diào)性、步態(tài)控制能力和四肢運動功能。步態(tài)分析法在SCI大鼠行進行為的評價中也在使用，主要通過檢測大鼠步態(tài)周期、支撐相、擺動相等指標的變化來評價SCI大鼠行進行為障礙。此外，運動任務(wù)設(shè)計法中諸如網(wǎng)格測試、爬桿測試、曠場測試和跑臺測試等在SCI的大鼠行進行為障礙評價中常被運用[64]。SCI大鼠行進行為障礙的評價中常常將幾種方法結(jié)合使用，例如將大鼠置于曠場中進行BBB量表評分或?qū)⒋笫笾糜谂芘_上進行步態(tài)分析。

2.3運動性疲勞模型大鼠的行進行為評價

運動性疲勞指身體機能生理過程不能持續(xù)在特定水平和/或整體不能維持預(yù)定的運動強度的一種現(xiàn)象[65]，其主要表現(xiàn)形式是運動能力下降。跑臺運動是建立大鼠運動性疲勞模型常用的方法之一，通過行進行為評價(如：步速減慢、步態(tài)改變、身體穩(wěn)定與協(xié)調(diào)性下降等)可以判斷其疲勞程度；也可通過觀察大鼠能否維持原強度運動、短時間休息或降低運動強度后大鼠能否繼續(xù)運動、刺激頻率、刺激時間等對運動疲勞程度進行評價[66]。但這些評價方法存在著指標較單一、僅能定性、不能定量等不足，獲得的信息也無法精確地反映大鼠的疲勞程度。如果能利用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)方法，定量分析跑臺運動過程中大鼠行進行為的變化規(guī)律，篩選出有效的指標，建立大鼠運動疲勞程度的評價標準，則能為實現(xiàn)大鼠運動疲勞行為學(xué)特征的量化評價提供更加有價值的參考。

3　小結(jié)

行進行為是大鼠運動行為的一種表現(xiàn)形式，由支撐相和擺動相組成的步態(tài)周期是行進行為的基本構(gòu)成。行進行為的評價方法較多，每種方法都有優(yōu)勢與不足，如：運動評價量表和運動任務(wù)設(shè)計法的優(yōu)點是操作簡單、成本低廉，其不足之處是所得結(jié)果只能定性或半定量；運動學(xué)測量法雖然能夠精確定量，但所得結(jié)果數(shù)據(jù)龐大，給分析工作帶來很多困難；動力學(xué)測量和肌電信號法分別從力學(xué)和生物電的角度精確地量化大鼠行進行為的變化參數(shù)，但還需要與其他評估方法聯(lián)用才能從整體反映大鼠的行進行為。為此，研究者可根據(jù)自己的研究目的、研究內(nèi)容以及實驗條件等選擇最合適的評價方法，建議采用2～3種方法聯(lián)用，以利于提高行進行為評價結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。

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Research status of evaluation and application of locomotion in rats

JI Wei, LIU Xiao-li, QIAO De-cai*

(Exercise Physiology Laboratory, College of Physical Education and Sports, Beijing Normal University, Beijing 100875, China)

Locomotion is one of the most vital and fundamental motor behaviors in rats, which can reflect the performance and characteristics of motion in various experimental animal models, it has an important clinical significance to motor dysfunction rating and rehabilitation effect evaluation grade for developing an evaluation method and standard of locomotion in rats. This article will comprehensively analysis and review the literatures of locomotion in rats on the evaluation methodology and typical application in order to provide necessary reference for researchers.

Rat; Locomotion; Evaluation;

國家自然科學(xué)基金資助項目(31571221)；北京自然科學(xué)基金資助項目(5142012)。

季葦(1991-)，女，碩士研究生，專業(yè)：運動人體科學(xué)。Email： jiwei6088833@163.com。

喬德才(1957-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：運動與神經(jīng)調(diào)控。Email： decaiq@bnu.edu.cn。

研究進展

R-332

A

1671-7856(2016)07-0067-07

10.3969.j.issn.1671-7856.2016.07.012

2016-04-18