胰管結石體外震波碎石術臨床應用進展

王丹　胡良皞　李兆申

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·綜述與講座·

胰管結石體外震波碎石術臨床應用進展

王丹胡良皞李兆申

慢性胰腺炎(CP)是由各種原因引起的胰腺實質進行性纖維化，導致胰腺組織結構和功能不可逆損害的疾病。其臨床表現是反復發(fā)作的腹痛伴不同程度的胰腺內、外分泌功能減退。胰管結石是CP病程中常見的病理現象，發(fā)生率高達90%[1]，結石可導致胰管梗阻，胰腺實質高壓和局部缺血，誘發(fā)腹痛頻發(fā)并加快胰腺功能衰退，因此，祛除胰管結石是緩解CP癥狀的重要環(huán)節(jié)。對于單純的體積較小的胰管結石，內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)通常能成功取石完成引流；而對于體積較大的結石和復雜結石(結石嵌頓、胰管狹窄等)，歐洲CP治療指南和中國CP診治指南均建議需先行體外震波碎石術(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)將結石粉碎后再行后續(xù)治療[2-3]。經歷了近30多年發(fā)展，P-ESWL應用于胰管結石日趨成熟，目前，P-ESWL與ERCP聯合應用基本取代了胰管切開取石術[4]。本文就近年國內外在P-ESWL設備、技術研究，臨床應用及并發(fā)癥研究方面做一文獻綜述。

一、碎石設備及技術研究

1984年Dornier HM3型沖擊波碎石機通過美國FDA認證，并于1987年應用于胰管結石治療。P-ESWL最早是采用水槽式結構，其后改進為水囊式結構，此結構簡化了碎石流程，并迅速成為碎石機主流。碎石機根據沖擊波源大體可以分為液電、電磁、壓電3種。目前已報道用于胰管結石的碎石機型有：液電式-Dornier HM3碎石機(Dornier Medtech，慕尼黑，德國)，LithoTron碎石機(Healthtronics，瑪麗埃塔，美國)；電磁式-Delta CompactII碎石機(Dornier Medtech，威斯靈，德國)，Lithostar碎石機(Siemens，埃爾朗根，德國)，Modulith SLX-F2碎石機(Storz Medical AG，克羅伊茨林根，瑞士)；壓電式-Nova Ultima碎石機(Direx Medical Systems，佩塔提科瓦，以色列)，PiezoLith 2500碎石機(Richard Wolf， Inc，克尼特林根，德國)等。

碎石機的碎石效果主要取決于焦點的脈寬、前沿、焦點范圍以及峰值壓力。從物理現象分析，脈寬越窄，前沿越陡，聚焦范圍越小，獲得峰值壓力越強。隨著新的碎石機制被人們認識，不斷有新機型問世，如雙波源碎石機、復式脈沖碎石機、可變焦斑碎石機以及寬焦斑碎石機等。近兩年來，寬焦斑碎石機引起了人們的關注。焦斑是指沖擊波峰值壓力全高一半的焦點寬度，在碎石初始階段及粉碎較大結石時起著重要作用[5]。有學者認為寬焦斑使沖擊波更容易覆蓋住結石及其碎片，此外，呼吸運動會導致結石移出焦斑，而較寬的焦斑可增加結石被擊中的概率從而提高有效沖擊率[6]。

寬焦斑碎石機應用時間較短，其臨床應用的安全性和有效性受到關注。目前，尚無研究比較寬焦斑碎石機與傳統碎石機在胰腺結石碎石方面的差異，但在膽系及泌尿系結石方面文獻中可見相關報道。有研究表明[7]，寬焦斑低壓力使單位面積上的能量密度降低，從而使損傷減小，與高壓力窄焦斑碎石機相比，使用寬焦斑碎石機的復治率和并發(fā)癥率較低。動物實驗研究表明[8]，寬焦斑的LithoGold LG-380 Lithotripter(焦斑寬度約為20 mm)相對于Dornier HM3 (8 mm)、Storz SLX(2.6 mm)及XX-ES(18 mm)碎石機，對腎實質的損傷更小。一項有關泌尿系結石碎石的臨床研究中，將Siemens Lithoskop?(焦斑寬度為12 mm)和作為碎石機標準的Dornier HM3(焦斑寬度8 mm)進行比較。結果顯示，兩者在結石清除率方面無明顯差異，但Lithoskop?并發(fā)癥率較低。作者分析認為Lithoskop?焦斑大，能量強度被減弱，因而組織損傷小[9]。

有人提出相反的觀點，認為寬焦斑使沖擊波能量覆蓋的組織面積增大，并發(fā)癥率較高[10]。一項納入392例患者的回顧性研究比較了Siemens Lithostar Plus碎石機(焦斑寬度13 mm)和 Storz Modulith SLX-F2碎石機(可變焦斑寬度6 mm或9 mm)在治療較大的膽總管結石(>15mm)方面的療效。Modulith SLX-F2局部壓力大，焦斑小，所需碎石療程少，并發(fā)癥率也較Siemens Lithostar Plus低[10]。因而，寬焦斑碎石機在安全性與有效性方面是否優(yōu)于傳統窄焦斑碎石機尚無定論，需進一步臨床研究證實。

二、P-ESWL療效研究

ESWL碎石成功率和結石清除率各研究結果差異較大，分別為38%～100%和70%～100%，可能與碎石機類型和研究年份相關。印度一項納入1006例患者的回顧性研究顯示碎石成功率為93%，聯合ERCP完全清除率和部分清除率分別為76.2%和17.3%，隨訪6個月，疼痛明顯改善者為84%[11]。日本一項555例多中心研究數據表明，ESWL碎石成功率為92.4%，結石完全清除達72.6%[12]。

依結石情況不同，每位患者需接受1個或數個震波療程。目前尚無有效措施提高碎石機碎石效率。影響碎石效率的因素有患者自身因素、麻醉因素以及耦合因素等。目前水囊式碎石機是主流，水囊式碎石機通常采用超聲凝膠作為耦合劑以減少能量損失，但在耦合過程中不可避免地會殘留氣泡。這些殘留在耦合區(qū)中的氣泡會造成聲波傳遞過程中的能量損失，使結石粉碎效率降低40%[13]。Tailly等[14]在碎石機沖擊波探頭上安裝攝像頭，如此便可觀察到耦合區(qū)所有氣泡，并在實時觀察下用手輕輕將水墊表面的氣泡清除。經研究發(fā)現，與“盲”耦合模式相比，可視化耦合模式可將腎結石所需震波次數減少25.4%，輸尿管結石所需震波次數減少25.5%，從而顯著提高體外震波碎石效率，因而推薦在新碎石機上安裝可視化系統。

一項納入128例胰管結石患者的研究顯示，平掃CT上結石數量及密度能夠預測P-ESWL效果。在多因素分析中，單發(fā)結石與低密度結石為結石完全清除的有利因素。作者通過ROC曲線計算出預測P-ESWL效果的結石密度最佳臨界值為820.5CT值，當結石密度小于820.5CT值時，有78.8%的患者結石完全清除[15]。

上海長海醫(yī)院內鏡中心在國內率先開展P-ESWL，2011年初至今共治療患者千余例，完成P-ESWL 3 200余例次，碎石成功率為100%，平均每例患者接受2.3個震波療程，聯合ERCP治療后，結石完全清除率達72.4%，部分清除率為15%。隨訪1～2年，疼痛完全緩解率71.3%，部分緩解率24%，顯著提高了患者生活質量。并開展P-ESWL救援嵌頓內鏡附件等多項新技術，擴大了P-ESWL適應證[16]。

三、P-ESWL相關并發(fā)癥及預防研究

據國外文獻報道，P-ESWL并發(fā)癥主要包括皮膚瘀斑、急性胰腺炎和出血[17]。在印度，報道最多的并發(fā)癥為疼痛和嘔血，發(fā)生率為12.1%[11]。在日本一項多中心研究中，6.3%的患者P-ESWL后發(fā)生急性胰腺炎或黃疸[12]。

長海醫(yī)院內鏡中心總結既往胰腺、泌尿系統及膽道結石ESWL并發(fā)癥報道和自身經驗，首次在國際上提出了P-ESWL術后不良事件分級分度標準(表1)[18]。依據術后不良事件的嚴重程度，將不良事件分為一過性不良事件和并發(fā)癥。一過性不良事件是指癥狀輕微，無需臨床治療和不影響后續(xù)治療方案的情況，包括皮膚瘀斑、淺表組織損傷疼痛、血尿、急性胃腸道黏膜損傷(嘔血和黑便)、高淀粉酶血癥。并發(fā)癥是指術后需要臨床治療、延長住院時間的臨床事件，主要包括：術后胰腺炎、出血、穿孔、感染和石街。石街的定義本是描述泌尿系結石ESWL術后的并發(fā)癥，即大量碎石在輸尿管內堆積沒有及時排出而阻礙尿液排出。在P-ESWL術后，我們觀察到也會有碎石阻塞胰管的情況，因此提出了胰腺石街并發(fā)癥的定義：粉碎結石聚集胰管遠端導致急性胰液流出障礙，CT可見胰管較前明顯擴張，伴或不伴急性胰腺炎；止痛藥不能緩解的劇烈腹痛；需行急診ERCP或P-ESWL治療[19]。P-ESWL總并發(fā)癥率為6.73%，其中術后胰腺炎為4.35%，出血為0.34%，感染為1.36%，石街為0.41%，穿孔為0.27%[18]。嘔血和黑便被認為是急性消化道黏膜損傷所致，未被列入并發(fā)癥的分類，而被認為是一過性不良事件。

并發(fā)癥出現的主要原因有兩個方面：一是沖擊波在到達目標結石前經過的傳導通路上損失部分能量，造成通路上組織損傷；另外，胰腺隨呼吸運動移動導致沖擊波將能量釋放至目標結石周圍，導致鄰近臟器損傷。

P-ESWL術后并發(fā)癥目前尚無有效預防策略。研究發(fā)現，在每次震波次數不超過5 000次的前提下，未發(fā)現操作相關危險因素，而均與患者因素相關。男性、糖尿病、脂肪瀉為P-ESWL術后并發(fā)癥的保護因素，而胰腺分裂、CP確診至行P-ESWL治療的時間間隔長為術后并發(fā)癥的危險因素。P-ESWL術后胰腺炎的獨立危險因素均為患者相關因素：女性、未發(fā)生脂肪瀉患者、胰腺分裂和病程中急性胰腺炎頻繁發(fā)作[18]。

2014年日本一項納入80名患者的回顧性研究顯示，與未放置胰管支架組相比，P-ESWL術前行ERCP臨時放置胰管支架能夠顯著減少P-ESWL所需震波次數，并可能降低P-ESWL術后胰腺炎發(fā)生率(22%比11.4%)[23]。但作者認為P-ESWL術前行ERCP放置胰管支架會顯著提高醫(yī)療費用，增加治療風險，且留置的支架會阻礙P-ESWL術后自發(fā)性排石，因而并不推薦碎石前臨時放置胰管支架。

四、結石并發(fā)胰腺假性囊腫碎石的安全有效性

對于并發(fā)胰腺假性囊腫(PPC)的胰管結石患者行P-ESWL，國外尚無關于其安全性及有效性的臨床研究。

表1　P-ESWL術后并發(fā)癥定義

注：脾破裂、假性動脈瘤出血和膽胰管瘺等其他罕見并發(fā)癥不包括在此分類中[20-22]

在兩項P-ESWL研究中，并發(fā)有PPC的患者被明確排除，這可能是研究者基于PPC行P-ESWL風險較高考慮[11,24]。然而，歐洲內鏡協會(ESGE)關于CP內鏡治療指南中并未將PPC列為P-ESWL治療的禁忌證[2]。一項納入59例并發(fā)PPC的胰管結石患者行P-ESWL的研究顯示，96.6%患者P-ESWL后行ERCP實現主胰管成功引流，P-ESWL并發(fā)癥發(fā)生率與對照組差異無統計學意義[25]。此研究表明，并發(fā)PPC胰管結石的P-ESWL治療并發(fā)癥風險并未顯著增加，先行P-ESWL將結石碎為細小結石能大大增加ERCP取石、引流胰管和引流囊腫的成功率。因此，P-ESWL聯合ERCP治療胰管結石并發(fā)PPC者是一種微創(chuàng)、安全、有效的治療策略。

五、P-ESWL的其他應用

P-ESWL的臨床應用并不局限于單純胰腺結石治療上，通過臨床經驗積累，我們發(fā)現P-ESWL可用于內鏡操作中網籃、氣囊、探條和導絲嵌頓的治療。在ERCP取胰管結石時，嵌在主胰管管壁的結石可能造成取石網籃、擴張氣囊及取石氣囊的嵌頓與破損，絕大多數嵌頓附件可通過內鏡手段取出，但無法取出嵌頓附件是內鏡治療中嚴重不良事件，在無P-ESWL技術前，患者最終將進行外科手術。我們的初步研究表明，攜帶嵌頓附件行P-ESWL可進一步粉碎結石，從而松解嵌頓附件，再次使用內鏡手段可有效取出[16]。P-ESWL嵌頓附件救援技術可在微創(chuàng)治療領域范圍內解決臨床難題，進一步拓寬了P-ESWL治療的適應證。

六、展望

P-ESWL治療胰管結石安全有效，隨著碎石設備及碎石技術的改進，碎石效率將得到進一步提高，也將在更多微創(chuàng)治療領域得到應用。目前，對胰管結石P-ESWL術后并發(fā)癥的種類及發(fā)生率已有較為深入的了解，但尚無有效預防策略，青少年、有胰腺外科手術史患者行P-ESWL的安全有效性尚不明確，P-ESWL術后ERCP最佳時機尚無定論，因此我們將針對上述問題繼續(xù)開展系列研究，使P-ESWL更加規(guī)范、安全和高效地應用于臨床。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.019

國家自然科學基金(81100316、81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)

200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科，內鏡中心

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmai.com

2015-06-29)