全方位解讀宮頸癌疫苗

談癌色變，這是絕大多數人對癌癥的認識。的確，對于很多惡性腫瘤是這樣，譬如卵巢癌、肝癌、肺癌，器官深藏在腹腔內，即便是發生惡性腫瘤，早期往往感覺不到，無法及時發現。等到腫瘤被發現的時候，往往已經失去最佳的治療時機。因此，如何能有效預防腫瘤的發生，是醫學界孜孜以求的終極課題。

而宮頸癌，成為歷史上第一個可以用疫苗——HPV疫苗預防的惡性腫瘤。

HPV與宮頸癌

資料顯示，宮頸癌是中國15～44歲女性中的第二大高發癌癥，我國每年約有新發病例13萬，占世界宮頸癌新發病例總數的28%。在全球范圍內，平均每分鐘即檢查出1例新發病例，每兩分鐘就有1名女性死于宮頸癌。

HPV中文名稱為人類乳頭瘤病毒，主要通過性傳播，在性交或口交過程中可進入生殖器、口腔或是咽喉，從而導致傳染。目前約有170種類型的HPV被判別出來，其中約有30～40種會通過性行為傳染到生殖器及周邊皮膚。研究發現，99.7%的子宮頸癌都是因感染HPV造成的，不同類型的病毒帶來的健康風險也各有差異。

某些類型的HPV可引起生殖器疣病，還有一些HPV類型與細胞癌變有關。HPV感染可引起宮頸癌，這一點很多人都已經知道。而事實上，這些病毒也可以引發其他相對少見的癌癥，例如外陰癌、陰莖癌、喉癌、肺癌、食道癌和肛門癌等。

大多數人在感染HPV后幾乎毫無癥狀，不會出現發熱、局部紅腫等容易辨別的征兆。多數HPV感染也會自行痊愈。未自愈的病例在出現宮頸涂片異常或者尖銳濕疣之前，可能早被感染卻不自知。HPV是最常見的性傳播疾病，如果性行為頻繁，在一生中難免會發生HPV感染。HPV感染是如此普遍，而又如此不容易被察覺，因此疫苗在風險預防中就起到了尤為重要的作用。

不過，并不是感染了HPV就一定會發展成宮頸癌，HPV有100多種亞型，分為低危型和高危型，50%～90%的HPV感染可在感染后的數月至2年內被免疫系統清除，不會導致長期的危害。只有高危型HPV的持續感染，才會進展為惡性病變。HPV持續感染的定義：間隔1年以上的時間連續2次檢測出同一高危型的HPV被認為是持續性感染。HPVl6 和 18是最主要的高危型HPV，70%的宮頸癌都是由這兩型HPV導致的。

10年疫苗上市路

2006 年，世界上第一支可以預防癌癥的疫苗——HPV疫苗，由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，并獲得世界衛生組織（WHO）的認可。2014年，WHO發布指南，呼吁大家接種宮頸癌疫苗，認為接種宮頸癌疫苗和定期進行宮頸篩查，是最有效的防控措施。

目前全球上市的兩種HPV疫苗分別是默沙東公司的佳達修（Gardasil）和葛蘭素史克的希瑞適（Cervarix）。我國今年批準上市的是希瑞適。這兩種疫苗已經在100多個國家和地區上市，全球使用達數千萬例。對尚未感染HPV的女性而言，兩種疫苗在預防宮頸癌、癌前病變以及其他生殖器疾病均顯示出長期高度的有效性（95%），目前認為兩種疫苗效果相當，佳達修則可額外預防尖銳濕疣等生殖器疣。

嚴格的說，現在還不能下HPV疫苗可以預防宮頸癌的結論，因為持續HPV感染演變到宮頸癌的過程可長達15～20年，所以第一個以宮頸癌發生率為研究終點的臨床試驗數據要到 2020年才能獲得。

美國和歐洲，目前都是基于是否能夠預防HPV持續感染作為評估標準的，因為理論上能夠預防HPV持續感染，就應該可以預防宮頸癌。15 年的等待，可能意味著2～3代年輕女性喪失預防宮頸癌的機會，這也是促成歐美盡快批準HPV疫苗上市的主要原因。“不傷害和有利”原則，是HPV疫苗獲批的倫理依據。

接種效果好否，與3個要素相關

據悉，一項在中國開展的長達6年的希瑞適臨床試驗入組了6000多名受試者分別接種疫苗和對照。結果顯示，該疫苗在預防某些致癌型HPV相關的宮頸疾病方面具有很高的保護效力且具有令人滿意的效益風險比。該結果與全球臨床研究的數據是一致的。在開展宮頸癌篩查項目的同時引進HPV疫苗接種將會顯著降低宮頸癌和癌前病變的發病率，從而降低疾病負擔。

不過，接種疫苗的效果，與3個因素有關：

1.年齡

適合接種HPV疫苗的年齡，各個國家，或者同一國家的不同機構建議都不一樣，全球范圍內是9～45 歲。美國FDA批準的年齡是 9～26 歲，有機構建議11～12 歲是最佳接種年齡。因為，在美國，中學以后，性生活似乎隨時都有可能發生。

年齡越大，接種HPV疫苗后的抗體滴度濃度越低。與16～26歲的人群相比，9～15歲接種疫苗后，抗體滴度可達到前一人群的2倍，這也是不強烈建議26歲以上人群接種疫苗的重要原因。年齡小于9歲時因免疫系統尚未完全建立，接種HPV疫苗效果不佳，因此不建議年齡小于9歲的人群接種HPV疫苗。

2.性生活

年齡的限制并不是絕對的，關鍵是看有沒有性生活。HPV疫苗對于無性生活史的女性效果最佳，如果到 35歲仍沒有性生活，那么這個時候接種也完全是劃算的。而如果有人打算一輩子都不過性生活，那么注射疫苗的必要性也就非常小了。

有過性生活以后就不能接種HPV疫苗了嗎？不是，基本上隨時都可以接種，只是性生活一旦開始，感染HPV的機會大大增加，官方機構從藥物經濟學角度來考慮，覺得不劃算。

3.性別

現在各國各機構推薦的是女性接種HPV疫苗。這是因為免疫接種作為一項公共政策，官方機構一定會考慮其投入收益，這也是為何大部分國家以及WHO 官方文件中并未推薦男性接種HPV疫苗的原因，因為：（1）對于男性的獲益主要是預防生殖器疣，而此類疾病并不致死；（2）目前看不到男性接種對女性宮頸癌預防的作用。

小結：9～15歲，是接種HPV疫苗的最佳年齡段；不管是否有性生活，或是否已經感染過HPV，疫苗是花錢買一種預防的可能性；鑒于HPV疫苗并不便宜，官方機構會考慮整體投入產出，個人也應該根據自己的情況進行選擇。

風險與收益并存

和接種任何一種疫苗一樣，注射HPV疫苗也有風險。自從FDA在2006年批準佳達修上市，所報道的大多數不良反應事件都不嚴重。最常見的不良反應包括暈厥（昏倒）、注射部位疼痛、頭痛、惡心和發熱。免疫接種后出現暈厥比較常見，尤其是青少年。因暈厥而摔倒有時可能會導致嚴重受傷，如顱腦損傷，這可以通過讓疫苗接種者在接種后靜坐15 分鐘來避免。同時，還建議在這15 分鐘的觀察期內關注其有無嚴重過敏反應發生。

日本于2009年批準宮頸癌疫苗上市，截止2016年4月累計接種893萬劑，累計報告嚴重不良事件629例，嚴重不良事件報告率為7/10萬。最近一則日語新聞視頻里介紹：不少女性接種后出現影響肢體運動的神經系統損害，相同損害在老鼠身上得到了再現，一位研究該事件的科學家認為可能與亞洲人的遺傳背景有關。在該視頻中，研究方法和推理看上去并無破綻，雖然尚未確定因果關系，但宮頸癌疫苗的安全性確實需要打個問號，日本目前停止了接種推薦（不是叫停接種）。

世衛組織在2015年12月的疫苗安全性全球咨詢委員會意見中，對宮頸癌疫苗安全性有如下闡述：

（1）日本發生的接種宮頸癌疫苗后的慢性疼痛和其他癥狀，已經導致停止推薦該疫苗的接種；

（2）日本國家專家委員會審核病例資料后得出結論：這些癥狀與疫苗無關，但目前尚未就恢復推薦疫苗接種達成共識；

（3）世衛組織疫苗安全性全球顧問委員會認為：日本之前的決定（指停止推薦接種）缺乏堅實的證據支持，安全有效的宮頸癌疫苗得不到充分利用，年輕女性原本可以預防癌癥，現在卻暴露于癌癥的威脅，這才是真正的損失。

疫苗接種后，宮頸癌篩查不可止

HPV疫苗都只是針對部分HPV的部分亞型，不能覆蓋所有致癌的高危型HPV。也就是說，打過HPV疫苗依然可能得宮頸癌。目前國際上所有的宮頸癌篩查指南均指出，接種HPV疫苗不改變篩查方案。

NCCN（美國癌癥協助網）、ACOG（美國婦產科學院）等一些組織，將宮頸HPV感染的篩查方案推薦在30歲以后檢測HPV。在30歲之前發現HPV并不需要進行特殊的治療。30歲以后將HPV和宮頸刮片聯合進行篩查，如果發現HPV有陽性，那么需要告訴患者是一種高危狀態，需要對宮頸癌加強監測；如果每年監測，連續3年HPV和宮頸刮片都是陰性，那么以后可以延長檢測的時間間隔，可以過度到每3年1次。在30歲之前，如果有性生活開始，即建議開始進行宮頸刮片的篩查，但是沒有必要檢測HPV。

編后：除了安全性，HPV疫苗高昂的價格并不是普通人可以承擔的。目前香港HPV疫苗的單次接種就要花費1000元人民幣左右，全程接種需要3000元。能負擔起現在這個疫苗價格的人，往往不是最需要這個疫苗的人。而相對而言那些從來不做宮頸切片檢查的，或者來自衛生條件較差地區的人才真正需要接種這些疫苗。

總之，疫苗接種不要跟風趕時髦，要根據自身情況進行，并需要在接種前對疫苗的適應性、安全性和有效性進行了解。另外要補充一點，所有疾病的預防，單靠疫苗是不行的。

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我國為何推遲10年才批準上市

2006年，HPV疫苗已經在歐美上市，然而我國卻整整推遲了10年。是什么原因呢？其主要原因是我國的藥物評審中心堅持采用與歐美和WHO 不同的療效判斷標準。觀點是這樣的：既然是HPV疫苗主要用于預防宮頸癌，那么就要看到確切的對宮頸癌發生的預防效果，至少要看到對癌前病變（宮頸上皮內瘤變）的預防效果。而HPV感染到出現出現癌前病變，平均要 5 年，甚至 10年的時間，那么疫苗上市前臨床試驗至少要 5年以上的時間。另外，依據我國規定，藥物進入中國內地必須要有中國人的臨床研究。按照流程來說，一種進口新藥僅從申請到獲批進行臨床試驗，到最終被中國內地患者使用平均需要5年，如果再算上納入醫保目錄所需的時間，平均則需要等6～8年。

【用藥答疑】

1.HPV疫苗有哪些接種禁忌？

答：（1）已懷孕或計劃懷孕婦女不建議注射，若意外懷孕則應停止注射。FDA藥物分類中，兩種HPV疫苗均屬于B類藥物，而HPV疫苗屬于滅活疫苗，理論上不會對妊娠造成不良影響。但孕期接種疫苗的安全性尚未完全得到評估。目前不建議接種前檢測女性是否妊娠，但仍建議在接種期間避孕，如果發現妊娠停止后續接種，直至分娩后再繼續完成接種。哺乳期接種HPV疫苗對于母嬰都是安全的。

（2）正接受治療的子宮頸癌或癌前病變患者，應待治療結束注射。

（3）曾接種疫苗過敏者不適合注射。

2.是否需要檢測HPV的感染情況？

答：目前有兩種意見，一是認為HPV并非終身免疫的病毒，因此，接種前沒必要進行HPV檢測。即使已經感染，一般檢測尚不能確定是哪種HPV分型，而目前HPV疫苗并非對所有分型均有效。

而另外一種理論認為，HPV檢測陰性的接種者可以讓疫苗發揮更大的效果。

3.接種方式是怎樣的？

答：采用注射接種法。希瑞適一般采取3次免疫接種：0-1-6，即第一次接種后，隔1個月再接種，然后6個月以后再第三次接種。

4.需要強化方案嗎？

答：目前的3針接種方案可取得最確切、效力最強的免疫效果。根據現有的證據，不推薦增加注射次數和劑量強化免疫反應。

5.漏種怎么辦？

答：任何一針遺漏都無需重新開始接種，繼續完成后續接種即可。

6.接種期間是否可以進行性生活？

答：生殖道接觸是HPV感染的主要途徑，但不是唯一途徑。因此，接種期間可以進行性生活，但建議避孕。

7.經期可否接種？

答：可以。

8.HPV疫苗可以與其他疫苗同時接種嗎？

答：目前尚未發現HPV疫苗與其他疫苗有交叉反應。因此，同時接種并不沖突。

9.接種后是否可以馬上懷孕？

答：接種完HPV疫苗以后可以馬上懷孕，無需等待。

10.HPV疫苗接種后的保護期有多長？

答：我國疾控中心的數據是 6 年，而且保護效果并不隨著時間的推移而減弱。6 年的數據主要是因為該疫苗上市才 8 年，還需要更長的時間來觀察，是否有更長的保護期甚至是否終生有效也只有留給時間來回答。

11.打了HPV疫苗還要注意什么嗎？

答：因為疫苗只能預防60%～70%的宮頸癌，接種HPV疫苗之后仍需注意安全性行為，以及30歲之后須定期接受子宮頸抹片檢查。

12.我國什么時候可以進行HPV疫苗的接種？在哪些地方可以接種？

答：《家庭醫藥》記者致電葛蘭素史克中國公司，得到的官方回答是，目前希瑞適還處于相關手續的辦理之中，疫苗在我國的分布還在規劃之中。計劃在2017年初正式上市。

13.HPV疫苗會納入計劃免疫項目嗎？

答：由于HPV疫苗的價格比較昂貴，目前納入國家計劃免疫項目不太可能。也就是說HPV疫苗的接種還是自愿和自費。

事實上，因為價格較為昂貴和還有未知風險的考慮，大部分國家及地區采用自愿原則，沒有強制要求接種。除了少數國家納入免費醫療體系之外，大部分國家需要自費接種。如美國、法國、盧森堡、挪威等國家對疫苗的態度是給年輕女性“推薦接種”。

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不良事件≠不良反應

不良事件，指接種疫苗后發生的健康損害或負面影響。只強調時間先后，不存在因果關系判斷。

不良反應，是在不良事件的基礎上，經過專家診斷或鑒定，確認由疫苗導致的健康損害，包含了因果關系判斷。