全方位解讀宮頸癌疫苗

談癌色變，這是絕大多數(shù)人對癌癥的認(rèn)識。的確，對于很多惡性腫瘤是這樣，譬如卵巢癌、肝癌、肺癌，器官深藏在腹腔內(nèi)，即便是發(fā)生惡性腫瘤，早期往往感覺不到，無法及時發(fā)現(xiàn)。等到腫瘤被發(fā)現(xiàn)的時候，往往已經(jīng)失去最佳的治療時機(jī)。因此，如何能有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生，是醫(yī)學(xué)界孜孜以求的終極課題。

而宮頸癌，成為歷史上第一個可以用疫苗——HPV疫苗預(yù)防的惡性腫瘤。

HPV與宮頸癌

資料顯示，宮頸癌是中國15～44歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，我國每年約有新發(fā)病例13萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%。在全球范圍內(nèi)，平均每分鐘即檢查出1例新發(fā)病例，每兩分鐘就有1名女性死于宮頸癌。

HPV中文名稱為人類乳頭瘤病毒，主要通過性傳播，在性交或口交過程中可進(jìn)入生殖器、口腔或是咽喉，從而導(dǎo)致傳染。目前約有170種類型的HPV被判別出來，其中約有30～40種會通過性行為傳染到生殖器及周邊皮膚。研究發(fā)現(xiàn)，99.7%的子宮頸癌都是因感染HPV造成的，不同類型的病毒帶來的健康風(fēng)險也各有差異。

某些類型的HPV可引起生殖器疣病，還有一些HPV類型與細(xì)胞癌變有關(guān)。HPV感染可引起宮頸癌，這一點很多人都已經(jīng)知道。而事實上，這些病毒也可以引發(fā)其他相對少見的癌癥，例如外陰癌、陰莖癌、喉癌、肺癌、食道癌和肛門癌等。

大多數(shù)人在感染HPV后幾乎毫無癥狀，不會出現(xiàn)發(fā)熱、局部紅腫等容易辨別的征兆。多數(shù)HPV感染也會自行痊愈。未自愈的病例在出現(xiàn)宮頸涂片異常或者尖銳濕疣之前，可能早被感染卻不自知。HPV是最常見的性傳播疾病，如果性行為頻繁，在一生中難免會發(fā)生HPV感染。HPV感染是如此普遍，而又如此不容易被察覺，因此疫苗在風(fēng)險預(yù)防中就起到了尤為重要的作用。

不過，并不是感染了HPV就一定會發(fā)展成宮頸癌，HPV有100多種亞型，分為低危型和高危型，50%～90%的HPV感染可在感染后的數(shù)月至2年內(nèi)被免疫系統(tǒng)清除，不會導(dǎo)致長期的危害。只有高危型HPV的持續(xù)感染，才會進(jìn)展為惡性病變。HPV持續(xù)感染的定義：間隔1年以上的時間連續(xù)2次檢測出同一高危型的HPV被認(rèn)為是持續(xù)性感染。HPVl6 和 18是最主要的高危型HPV，70%的宮頸癌都是由這兩型HPV導(dǎo)致的。

10年疫苗上市路

2006 年，世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗——HPV疫苗，由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，并獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）的認(rèn)可。2014年，WHO發(fā)布指南，呼吁大家接種宮頸癌疫苗，認(rèn)為接種宮頸癌疫苗和定期進(jìn)行宮頸篩查，是最有效的防控措施。

目前全球上市的兩種HPV疫苗分別是默沙東公司的佳達(dá)修（Gardasil）和葛蘭素史克的希瑞適（Cervarix）。我國今年批準(zhǔn)上市的是希瑞適。這兩種疫苗已經(jīng)在100多個國家和地區(qū)上市，全球使用達(dá)數(shù)千萬例。對尚未感染HPV的女性而言，兩種疫苗在預(yù)防宮頸癌、癌前病變以及其他生殖器疾病均顯示出長期高度的有效性（95%），目前認(rèn)為兩種疫苗效果相當(dāng)，佳達(dá)修則可額外預(yù)防尖銳濕疣等生殖器疣。

嚴(yán)格的說，現(xiàn)在還不能下HPV疫苗可以預(yù)防宮頸癌的結(jié)論，因為持續(xù)HPV感染演變到宮頸癌的過程可長達(dá)15～20年，所以第一個以宮頸癌發(fā)生率為研究終點的臨床試驗數(shù)據(jù)要到 2020年才能獲得。

美國和歐洲，目前都是基于是否能夠預(yù)防HPV持續(xù)感染作為評估標(biāo)準(zhǔn)的，因為理論上能夠預(yù)防HPV持續(xù)感染，就應(yīng)該可以預(yù)防宮頸癌。15 年的等待，可能意味著2～3代年輕女性喪失預(yù)防宮頸癌的機(jī)會，這也是促成歐美盡快批準(zhǔn)HPV疫苗上市的主要原因。“不傷害和有利”原則，是HPV疫苗獲批的倫理依據(jù)。

接種效果好否，與3個要素相關(guān)

據(jù)悉，一項在中國開展的長達(dá)6年的希瑞適臨床試驗入組了6000多名受試者分別接種疫苗和對照。結(jié)果顯示，該疫苗在預(yù)防某些致癌型HPV相關(guān)的宮頸疾病方面具有很高的保護(hù)效力且具有令人滿意的效益風(fēng)險比。該結(jié)果與全球臨床研究的數(shù)據(jù)是一致的。在開展宮頸癌篩查項目的同時引進(jìn)HPV疫苗接種將會顯著降低宮頸癌和癌前病變的發(fā)病率，從而降低疾病負(fù)擔(dān)。

不過，接種疫苗的效果，與3個因素有關(guān)：

1.年齡

適合接種HPV疫苗的年齡，各個國家，或者同一國家的不同機(jī)構(gòu)建議都不一樣，全球范圍內(nèi)是9～45 歲。美國FDA批準(zhǔn)的年齡是 9～26 歲，有機(jī)構(gòu)建議11～12 歲是最佳接種年齡。因為，在美國，中學(xué)以后，性生活似乎隨時都有可能發(fā)生。

年齡越大，接種HPV疫苗后的抗體滴度濃度越低。與16～26歲的人群相比，9～15歲接種疫苗后，抗體滴度可達(dá)到前一人群的2倍，這也是不強(qiáng)烈建議26歲以上人群接種疫苗的重要原因。年齡小于9歲時因免疫系統(tǒng)尚未完全建立，接種HPV疫苗效果不佳，因此不建議年齡小于9歲的人群接種HPV疫苗。

2.性生活

年齡的限制并不是絕對的，關(guān)鍵是看有沒有性生活。HPV疫苗對于無性生活史的女性效果最佳，如果到 35歲仍沒有性生活，那么這個時候接種也完全是劃算的。而如果有人打算一輩子都不過性生活，那么注射疫苗的必要性也就非常小了。

有過性生活以后就不能接種HPV疫苗了嗎？不是，基本上隨時都可以接種，只是性生活一旦開始，感染HPV的機(jī)會大大增加，官方機(jī)構(gòu)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來考慮，覺得不劃算。

3.性別

現(xiàn)在各國各機(jī)構(gòu)推薦的是女性接種HPV疫苗。這是因為免疫接種作為一項公共政策，官方機(jī)構(gòu)一定會考慮其投入收益，這也是為何大部分國家以及WHO 官方文件中并未推薦男性接種HPV疫苗的原因，因為：（1）對于男性的獲益主要是預(yù)防生殖器疣，而此類疾病并不致死；（2）目前看不到男性接種對女性宮頸癌預(yù)防的作用。

小結(jié)：9～15歲，是接種HPV疫苗的最佳年齡段；不管是否有性生活，或是否已經(jīng)感染過HPV，疫苗是花錢買一種預(yù)防的可能性；鑒于HPV疫苗并不便宜，官方機(jī)構(gòu)會考慮整體投入產(chǎn)出，個人也應(yīng)該根據(jù)自己的情況進(jìn)行選擇。

風(fēng)險與收益并存

和接種任何一種疫苗一樣，注射HPV疫苗也有風(fēng)險。自從FDA在2006年批準(zhǔn)佳達(dá)修上市，所報道的大多數(shù)不良反應(yīng)事件都不嚴(yán)重。最常見的不良反應(yīng)包括暈厥（昏倒）、注射部位疼痛、頭痛、惡心和發(fā)熱。免疫接種后出現(xiàn)暈厥比較常見，尤其是青少年。因暈厥而摔倒有時可能會導(dǎo)致嚴(yán)重受傷，如顱腦損傷，這可以通過讓疫苗接種者在接種后靜坐15 分鐘來避免。同時，還建議在這15 分鐘的觀察期內(nèi)關(guān)注其有無嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生。

日本于2009年批準(zhǔn)宮頸癌疫苗上市，截止2016年4月累計接種893萬劑，累計報告嚴(yán)重不良事件629例，嚴(yán)重不良事件報告率為7/10萬。最近一則日語新聞視頻里介紹：不少女性接種后出現(xiàn)影響肢體運(yùn)動的神經(jīng)系統(tǒng)損害，相同損害在老鼠身上得到了再現(xiàn)，一位研究該事件的科學(xué)家認(rèn)為可能與亞洲人的遺傳背景有關(guān)。在該視頻中，研究方法和推理看上去并無破綻，雖然尚未確定因果關(guān)系，但宮頸癌疫苗的安全性確實需要打個問號，日本目前停止了接種推薦（不是叫停接種）。

世衛(wèi)組織在2015年12月的疫苗安全性全球咨詢委員會意見中，對宮頸癌疫苗安全性有如下闡述：

（1）日本發(fā)生的接種宮頸癌疫苗后的慢性疼痛和其他癥狀，已經(jīng)導(dǎo)致停止推薦該疫苗的接種；

（2）日本國家專家委員會審核病例資料后得出結(jié)論：這些癥狀與疫苗無關(guān)，但目前尚未就恢復(fù)推薦疫苗接種達(dá)成共識；

（3）世衛(wèi)組織疫苗安全性全球顧問委員會認(rèn)為：日本之前的決定（指停止推薦接種）缺乏堅實的證據(jù)支持，安全有效的宮頸癌疫苗得不到充分利用，年輕女性原本可以預(yù)防癌癥，現(xiàn)在卻暴露于癌癥的威脅，這才是真正的損失。

疫苗接種后，宮頸癌篩查不可止

HPV疫苗都只是針對部分HPV的部分亞型，不能覆蓋所有致癌的高危型HPV。也就是說，打過HPV疫苗依然可能得宮頸癌。目前國際上所有的宮頸癌篩查指南均指出，接種HPV疫苗不改變篩查方案。

NCCN（美國癌癥協(xié)助網(wǎng)）、ACOG（美國婦產(chǎn)科學(xué)院）等一些組織，將宮頸HPV感染的篩查方案推薦在30歲以后檢測HPV。在30歲之前發(fā)現(xiàn)HPV并不需要進(jìn)行特殊的治療。30歲以后將HPV和宮頸刮片聯(lián)合進(jìn)行篩查，如果發(fā)現(xiàn)HPV有陽性，那么需要告訴患者是一種高危狀態(tài)，需要對宮頸癌加強(qiáng)監(jiān)測；如果每年監(jiān)測，連續(xù)3年HPV和宮頸刮片都是陰性，那么以后可以延長檢測的時間間隔，可以過度到每3年1次。在30歲之前，如果有性生活開始，即建議開始進(jìn)行宮頸刮片的篩查，但是沒有必要檢測HPV。

編后：除了安全性，HPV疫苗高昂的價格并不是普通人可以承擔(dān)的。目前香港HPV疫苗的單次接種就要花費(fèi)1000元人民幣左右，全程接種需要3000元。能負(fù)擔(dān)起現(xiàn)在這個疫苗價格的人，往往不是最需要這個疫苗的人。而相對而言那些從來不做宮頸切片檢查的，或者來自衛(wèi)生條件較差地區(qū)的人才真正需要接種這些疫苗。

總之，疫苗接種不要跟風(fēng)趕時髦，要根據(jù)自身情況進(jìn)行，并需要在接種前對疫苗的適應(yīng)性、安全性和有效性進(jìn)行了解。另外要補(bǔ)充一點，所有疾病的預(yù)防，單靠疫苗是不行的。

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我國為何推遲10年才批準(zhǔn)上市

2006年，HPV疫苗已經(jīng)在歐美上市，然而我國卻整整推遲了10年。是什么原因呢？其主要原因是我國的藥物評審中心堅持采用與歐美和WHO 不同的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。觀點是這樣的：既然是HPV疫苗主要用于預(yù)防宮頸癌，那么就要看到確切的對宮頸癌發(fā)生的預(yù)防效果，至少要看到對癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變）的預(yù)防效果。而HPV感染到出現(xiàn)出現(xiàn)癌前病變，平均要 5 年，甚至 10年的時間，那么疫苗上市前臨床試驗至少要 5年以上的時間。另外，依據(jù)我國規(guī)定，藥物進(jìn)入中國內(nèi)地必須要有中國人的臨床研究。按照流程來說，一種進(jìn)口新藥僅從申請到獲批進(jìn)行臨床試驗，到最終被中國內(nèi)地患者使用平均需要5年，如果再算上納入醫(yī)保目錄所需的時間，平均則需要等6～8年。

【用藥答疑】

1.HPV疫苗有哪些接種禁忌？

答：（1）已懷孕或計劃懷孕婦女不建議注射，若意外懷孕則應(yīng)停止注射。FDA藥物分類中，兩種HPV疫苗均屬于B類藥物，而HPV疫苗屬于滅活疫苗，理論上不會對妊娠造成不良影響。但孕期接種疫苗的安全性尚未完全得到評估。目前不建議接種前檢測女性是否妊娠，但仍建議在接種期間避孕，如果發(fā)現(xiàn)妊娠停止后續(xù)接種，直至分娩后再繼續(xù)完成接種。哺乳期接種HPV疫苗對于母嬰都是安全的。

（2）正接受治療的子宮頸癌或癌前病變患者，應(yīng)待治療結(jié)束注射。

（3）曾接種疫苗過敏者不適合注射。

2.是否需要檢測HPV的感染情況？

答：目前有兩種意見，一是認(rèn)為HPV并非終身免疫的病毒，因此，接種前沒必要進(jìn)行HPV檢測。即使已經(jīng)感染，一般檢測尚不能確定是哪種HPV分型，而目前HPV疫苗并非對所有分型均有效。

而另外一種理論認(rèn)為，HPV檢測陰性的接種者可以讓疫苗發(fā)揮更大的效果。

3.接種方式是怎樣的？

答：采用注射接種法。希瑞適一般采取3次免疫接種：0-1-6，即第一次接種后，隔1個月再接種，然后6個月以后再第三次接種。

4.需要強(qiáng)化方案嗎？

答：目前的3針接種方案可取得最確切、效力最強(qiáng)的免疫效果。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，不推薦增加注射次數(shù)和劑量強(qiáng)化免疫反應(yīng)。

5.漏種怎么辦？

答：任何一針遺漏都無需重新開始接種，繼續(xù)完成后續(xù)接種即可。

6.接種期間是否可以進(jìn)行性生活？

答：生殖道接觸是HPV感染的主要途徑，但不是唯一途徑。因此，接種期間可以進(jìn)行性生活，但建議避孕。

7.經(jīng)期可否接種？

答：可以。

8.HPV疫苗可以與其他疫苗同時接種嗎？

答：目前尚未發(fā)現(xiàn)HPV疫苗與其他疫苗有交叉反應(yīng)。因此，同時接種并不沖突。

9.接種后是否可以馬上懷孕？

答：接種完HPV疫苗以后可以馬上懷孕，無需等待。

10.HPV疫苗接種后的保護(hù)期有多長？

答：我國疾控中心的數(shù)據(jù)是 6 年，而且保護(hù)效果并不隨著時間的推移而減弱。6 年的數(shù)據(jù)主要是因為該疫苗上市才 8 年，還需要更長的時間來觀察，是否有更長的保護(hù)期甚至是否終生有效也只有留給時間來回答。

11.打了HPV疫苗還要注意什么嗎？

答：因為疫苗只能預(yù)防60%～70%的宮頸癌，接種HPV疫苗之后仍需注意安全性行為，以及30歲之后須定期接受子宮頸抹片檢查。

12.我國什么時候可以進(jìn)行HPV疫苗的接種？在哪些地方可以接種？

答：《家庭醫(yī)藥》記者致電葛蘭素史克中國公司，得到的官方回答是，目前希瑞適還處于相關(guān)手續(xù)的辦理之中，疫苗在我國的分布還在規(guī)劃之中。計劃在2017年初正式上市。

13.HPV疫苗會納入計劃免疫項目嗎？

答：由于HPV疫苗的價格比較昂貴，目前納入國家計劃免疫項目不太可能。也就是說HPV疫苗的接種還是自愿和自費(fèi)。

事實上，因為價格較為昂貴和還有未知風(fēng)險的考慮，大部分國家及地區(qū)采用自愿原則，沒有強(qiáng)制要求接種。除了少數(shù)國家納入免費(fèi)醫(yī)療體系之外，大部分國家需要自費(fèi)接種。如美國、法國、盧森堡、挪威等國家對疫苗的態(tài)度是給年輕女性“推薦接種”。

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不良事件≠不良反應(yīng)

不良事件，指接種疫苗后發(fā)生的健康損害或負(fù)面影響。只強(qiáng)調(diào)時間先后，不存在因果關(guān)系判斷。

不良反應(yīng)，是在不良事件的基礎(chǔ)上，經(jīng)過專家診斷或鑒定，確認(rèn)由疫苗導(dǎo)致的健康損害，包含了因果關(guān)系判斷。