慢性丙型肝炎抗病毒治療后復發冷球蛋白血癥的臨床分析

王宏 李新華* 王會琳 張建軍 曹春蕊

·臨床研究·

慢性丙型肝炎抗病毒治療后復發冷球蛋白血癥的臨床分析

王宏 李新華* 王會琳 張建軍 曹春蕊

目的 探討慢性丙型肝炎（CHC））合并血清冷球蛋白（MC）陽性患者抗病毒治療后復發的臨床特點。方法 對冷球蛋白陽性組32例（陰性組49例作為對照）均應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療，觀察復發患者抗病毒應答狀況與冷球蛋白的關系。結果 冷球蛋白陽性組持續病毒學應答（SVR）低于陰性組（P＜0.05），復發率高于陰性組（P＜0.05）。獲得完全快速病毒學應答（RVR）患者，復發率明顯下降。冷球蛋白陽性組中復發患者治療結束及治療結束后24周冷球蛋白檢出率均高于SVR組（P＜0.05）。結論 慢性丙型肝炎合并冷球蛋白陽性的患者抗病毒應答率低于陰性患者，且易復發，但獲得完全RVR患者，復發率明顯下降。

慢性丙型肝炎 冷球蛋白 抗病毒治療 快速病毒學應答 復發

冷球蛋白血癥（MC）是慢性丙型肝炎（CHC）最常見的肝外表現之一，發生率達19%～50%，主要病理變化是免疫復合物在血管和組織中沉積并激活補體引起彌漫性血管炎［1］，可引起皮膚﹑腎臟﹑血液﹑血管等多系統器官受累［2］。近年已證實聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯合利巴韋林（RBV）對CHC相關的MC有較為確切的療效［3］，但治療后復發情況較少報道。作者通過觀察復發患者抗病毒應答狀況與冷球蛋白的關系，旨在為CHC患者的個體化抗病毒治療提供參考。現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2009年2月至2013年2月河北省玉田縣醫院及石家莊市第五醫院就診的CHC患者81例，診斷符合中華醫學會2008年《丙型肝炎防治指南》的診斷標準。其中冷球蛋白陽性（陽性組）32例，冷球蛋白陰性（陰性組）49例。排除合并乙型病毒感染﹑自身免疫性肝炎﹑酒精性肝病﹑肝硬化失代償期﹑合并其他嚴重慢性或惡性疾病﹑干擾素或利巴韋林禁忌證者。

1.2治療方案 兩組均予PEG-IFNα-2α（派羅欣180μg/支）皮下注射，1次/周，聯合口服利巴韋林膠囊900mg/d。出現白細胞血小板減少﹑乏力﹑食欲減退副作用時，適當改變劑量。HCV1型感染者治療48周，非HCV1型感染者治療24周。

1.3檢測方法 （1）采用酶切限制性片段長度法對HCV基因分型，引物由上海生物工程技術服務公司合成。采用定量逆轉錄巢式RT-PCR法檢測血清丙型肝炎病毒（HCVRNA）定量，試劑購自達安基因公司，采用德國EPPENDORF PCR擴增儀進行擴增。OLMPUS AU 2400全自動生化檢測儀測定生化指標。（2）冷球蛋白的檢測：用冷沉淀法檢測患者血清中冷球蛋白，分離患者新鮮血清，置于37℃溫箱，觀察有無沉淀，然后立即將血清置于4℃冰箱72h，觀察血清有無沉淀。若有沉淀產生，再將血清置于37℃溫箱，看沉淀能否回溶于血清。如標本在37℃時無沉淀，而4℃時有沉淀并持續存在，即為冷球蛋白陽性；如在37℃與4℃均無沉淀則為冷球蛋白陰性［4］。

1.4療效分析 完全快速病毒學應答（RVR）：治療4周時血清HCVRNA定量在檢測限以下。部分RVR：治療4周時血清HCVRNA定量較基線下降＞2個對數級（Log）。治療末病毒學應答（ETVR）：治療結束時血清HCVRNA定量在檢測限以下。持續病毒學應答（SVR）：停藥隨訪＞24周血清HCVRNA定量仍在檢測限以下；復發：獲得ETVR的患者停藥后重新檢測出血清HCVRNA。

1.5統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件。計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組基線資料比較 冷球蛋白陽性組年齡﹑HCVRNA均高于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組性別﹑HCV基因型﹑體重指數差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組患者抗病毒療效的比較 冷球蛋白陽性組RVR﹑EVR﹑SVR均低于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患者抗病毒療效的比較［n（%）］

2.3兩組患者復發率比較 在完成抗病毒治療的相應療程后，冷球蛋白陽性組中22例獲得ETVR，其中14例獲得SVR，8例復發（36.4%）。陰性組中有42例獲得ETVR，其中37例獲得SVR，5例復發（11.9%），兩組復發率比較差異有統計學意義（χ2=5.336，P=0.021）。兩組復發患者均為HCV1b型，均在停藥＜24周復發。

2.4兩組復發率與RVR的關系 冷球蛋白陽性組：抗病毒治療4周時獲得完全RVR9例中，僅有1例完成療程后停藥復發；19例僅獲得部分RVR的患者中，有4例復發；4例未獲得RVR的患者中，有2例復發，復發率比較差異有統計學意義（χ2=8.215，P=0.002）。冷球蛋白陰性組：獲得完全 RVR 28例中，均無停藥復發；17例獲得部分RVR的患者中，有3例復發；4例未獲得RVR的患者中，有2例復發，復發率比較差異有統計學意義（χ2=9.218，P=0.001）。

2.5冷球蛋白陽性組中復發組與SVR組患者冷球蛋白檢出率的比較 復發組治療結束時﹑停藥后24周檢出率均高于SVR組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　冷球蛋白陽性組中復發與SVR患者冷球蛋白檢出率比較［n（%）］

2.6治療的不良反應及并發癥 兩組患者均不同程度出現食欲減退﹑白細胞血小板減少，通過適當改變劑量均能堅持繼續治療。冷球蛋白陽性組出現中性粒細胞絕對計數或PLT顯著減少14例，血紅蛋白下降3例，皮膚嚴重瘙癢1例，均給予干擾素或利巴韋林減量或短期停藥觀察，占治療人數的56.2%（18/32）。而冷球蛋白陰性組3例出現中性粒細胞絕對計數減少，干擾素短期減量后繼續正常劑量。

3　討論

目前研究認為，冷球蛋白血癥是一種與丙型肝炎相關的系統性血管炎，其可以累及皮膚，腎臟和神經系統。分子生物學證據表明，HCV相關冷球蛋白血癥中，刺激B細胞增殖的關鍵觸發因子是HCV［5］。有研究表明冷球蛋白血癥是肝硬化發展的高風險因素［6］。本文冷球蛋白陽性率為39.5%，提示冷球蛋白的發生與患者年齡﹑HCVRNA呈正相關。

聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林是CHC患者目前最理想的抗病毒治療方案，但其療效受多種因素的影響。本資料提示冷球蛋白影響CHC患者抗病毒療效，雖然在治療結束時能取得較好的效果，但中止治療或停藥后也容易復發。且治療過程中的不良反應和因不良反應而減量的比例較高（56.2%），進而也影響抗病毒療效。同時，如獲得完全快速病毒學應答（RVR），復發率則明顯下降，表明治療過程中病毒轉陰越早復發率越低。

為更好地顯示冷球蛋白與抗病毒應答的關系，本文將冷球蛋白陽性組依據是否獲得持續病毒學應答分為復發組與SVR組，進一步做冷球蛋白檢出率的比較，發現復發組治療結束時﹑停藥后24周檢出率均高于SVR組（P＜0.05）。提示復發患者由于血中HCV未能有效清除，HCV持續慢性刺激骨髓或肝組織中多克隆和單克隆B淋巴細胞的增殖，因而冷球蛋白陽性率較獲得SVR患者明顯升高，進一步證明有效的抗病毒應答能明顯改善冷球蛋白血癥。

因此，針對患者進行早期病毒學應答評估顯得尤為重要，特別是治療4周未取得RVR患者和藥物不良反應而減量的患者，適當延長療程并在停藥后定期復查，停藥后復發的患者均在6個月內復發。及時發現復發者并予以補救治療，這樣既可以提高治愈率，又可以降低治療風險和治療費用。

1Wang LF， Wu CH， Shan Y， et al. Prevalence of abnormal glycometabolism in patients with chronic hepatitis C and related risk factors in China. Chin Med J （Engl）， 2011， 124：183～188.

2St Clair EW.Hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis：emerging trends intherapy.Arthritis Rheum，2012，64（3）：604～608.

3Damacco F， Tucci FA， Lauletta G， et al. Pegylated inteferonα，ribavirin，and rituximab combined therapy of hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia：a long-term study.Blood，2010，116（3）：343～353. 4 Mondelli MU，Zorzoli I，Cerino A， et al. Clonality and specificity of cryoglobulins associated with HCV：pathophysiological implications.J Hepatol，1998，29：879～886.

5Jermette JC， Falk1 RJ，Bacon PA，et al.2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature ofvasculitides.Arthritis Rheum，2013，65：1～11.

60ze T，Hiramatsu N，Mita E，et al.A multicenter survey of retreatnIem with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy for patients with chronic hepatitis C in Japan.Hepatol Res，2013，43（1）：35～43.

Objective To investigate the clinical features of chronic hepatitis C（CHC）with serum cryoglobulin（MC）. Methods patients with positive recurrence after antiviral treatment of cryoglobulin positive group 32 cases（49 negative cases as control）were pegylated interferon alpha -2a combined with Bavelyn therapy，to observe the relationship between recurrence in patients with antiviral response the status and cryoglobulins. Results （1）cryoglobulin positive group sustained virological response（SVR）was lower than that of negative group（P＜0.05），the recurrence rate is higher than the negative group（P＜0.05）.（2）obtained the rapid virological response completely（RVR）patients，the recurrence rate was signifi cantly decreased.（3）cryoglobulin positive in the group of recurrent patients after treatment and 24 weeks after the end of treatment Lengqiu protein detection rate were higher than that of group SVR（P＜0.05）in patients with antiviral response cryoglobulin positive rate is lower than the negative group. Conclusion For chronic hepatitis C with serum cryoglobulin， the viral response is lower， and it is easier to relapse，but for completely RVR patients，the recurrence rate decreases signifi cantly.

Chronic hepatitis C Cold globulin Antiviral therapy Rapid viral response Recurrence

河北省2015年醫學科學研究重點課題計劃項目（20151010）

064199 河北省玉田縣醫院（王宏 李新華 王會琳張建軍）050051河北省石家莊市第五醫院（曹春蕊）