高同型半胱氨酸血癥與慢性腎臟病的相關性研究

吳軍，王天義，吳小冬

（安徽省安慶市第一人民醫院 腎內科，安徽 安慶 246000）

高同型半胱氨酸血癥與慢性腎臟病的相關性研究

吳軍，王天義，吳小冬

（安徽省安慶市第一人民醫院 腎內科，安徽 安慶 246000）

目的探討高同型半胱氨酸（Hcy）血癥與慢性腎臟病（CKD）的相關性。方法選擇經該院臨床確診的446例CKD患者為觀察組，另選擇該院152例健康體檢者為對照組。應用化學發光法測定血清Hcy水平，比較各組患者的血清H cy水平并分析血清高Hcy水平對患者左心室結構功能的影響，以及血清高H cy檢測在慢性腎病預測中的應用價值。結果血清高H cy水平與CKD明顯相關，CKD患者的血清高Hcy水平高于健康體檢者，隨著CKD分期的進展，患者血清Hcy水平升高。高H cy是CKD發病的危險因素[W aldχ2=9.773，R∧R=2.245（95%CI：1.275，4.938），P=0.007]。患者血清Hcy水平對左心室結構功能有很大影響，高Hcy、正常Hcy患者左心室結構功能指標與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。以11.52μmol/L為截斷點，血清Hcy檢測對預測CKD具有一定的價值[AUC=0.874（95%CI：0.673，0.954）]。結論血清Hcy水平與CKD有明顯的相關性，是CKD發病的危險因素，高Hcy對患者的左心室結構功能有較大影響，血清Hcy檢測聯合具體腎臟病特定指標檢查對預測各類腎臟病具有較高的應用價值。

同型半胱氨酸；慢性腎臟病；酶聯免疫吸附；相關性

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙的疾病，多數CKD患者最終發展成為尿毒癥。相關流行病學研究顯示，CKD的發病率在10%左右[1-2]。在CKD的不同分期中，其臨床表現相差較大，在CKD-3期之前，患者可無任何癥狀，僅有乏力、腰酸、夜尿增多等輕度不適；在CKD-3期以后，可能出現急性心力衰竭、心血管病變、高鉀血癥、消化道出血、中樞神經系統障礙等，對患者的生活質量及生命安全影響很大。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是非蛋白成分含硫氨基酸，體內不能合成，大部分Hcy與蛋白結合存在。國內外相關研究顯示，Hcy是一種心血管疾病的獨立危險因素，而>85%的終末期腎病患者存在Hcy水平升高[3-4]。本實驗選取經安徽省安慶市第一人民醫院臨床確診的446例CKD患者為觀察組，另選擇本院152例健康體檢者為對照組，探討血清Hcy水平與CKD的相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1一般情況選取2011年2月-2015年4月在本院住院治療，經本院臨床確診為CKD的患者446例為觀察組。所有患者均滿足CKD的診斷標準：①腎臟損傷≥3個月，腎損傷的定義是腎臟結構或功能的異常，伴有或不伴有腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降，且有以下證據：病理學異常；腎臟損傷的標記；血或尿成分的異常；影像學檢測異常；②GFR<60m l/（min·1.73m2），發生GFR時間≥3個月，伴有或不伴有腎臟損傷。其中，男性238例，女性208例；年齡22～85歲，平均（51.33±17.54）歲；原發性慢性腎小球腎炎140例，糖尿病腎病138例，高血壓腎病82例，狼瘡性腎病10例，痛風性腎病18例，梗阻性腎病20例，多囊腎22例，其他16例。另選擇同期在本院體檢的健康體檢者152例為對照組。其中，男性78例，女性74例；年齡20～86歲，平均（52.16±18.26）歲，對照組患者的肝功能、血脂、血糖均正常。

1.1.2CKD分期標準與分組本研究中的CKD患者，參照王曉菁[5]和TONELLI等[6]提出的分期標準進行分期，①CKD-1期，GFR≥90m l/min；②CKD-2期，GFR 60～89m l/min；③CKD-3期，GFR 30～59ml/min；④CKD-4期，GFR 15～29m l/min；⑤CKD-5期，GFR< 15ml/min。根據CKD分期對觀察組446例患者進行分組，CKD-1期為觀察1組（86例），CKD-2期為觀察2組（76例），CKD-3期為觀察3組（102例），CKD-4期為觀察4組（60例），CKD-5期為觀察5組（122例）。根據血清Hcy檢測結果，血清Hcy< 15μmol/L為正常Hcy組（143例），血清Hcy≥15μmol/L為高Hcy組（303例）。

1.2血清Hcy檢測方法

所有患者于晨起空腹時抽取肘靜脈血進行Hcy測定，靜脈血抽取量為2ml，抽取靜脈血后30min內，3 000 r/min離心20min，離心后的血漿置于-70℃的冰箱冷凍保存，待標本收集齊全后，采用化學發光法測定Hcy水平，測定Hcy水平所用試劑盒、全自動化學發光分析儀AXSYM購于美國雅培公司[7]。

1.3觀察指標

1.3.1血清Hcy水平與CKD的相關性觀察組各小組患者的血清Hcy水平與對照組比較，觀察組各小組患者之間的血清Hcy水平比較。

1.3.2血清Hcy水平與CKD發病的相關性以血清Hcy≥15μmol/L和血清Hcy<15μmol/L為自變量，以發生或不發生CKD為應變量，采用單因素Logistic回歸模型進行分析。

1.3.3血清Hcy水平對患者左心室結構功能的影響采用美國惠普HP2500彩色超聲儀測定對照組、正常Hcy組和高Hcy組患者的左心室結構功能的主要指標，并進行組間比較，包括左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），根據DEVEREUX等[8]的方法計算左心室心肌重量指數（left ventricular mass index，LVEMI），LVEMI=左心室心肌重量/左心室體表面積。

1.3.4血清Hcy檢測對CKD的診斷價值以Hcy=11.52μmol/L為截斷點，采用SPSS 18.0統計軟件作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，分析Hcy對CKD的預測價值，并結合相關研究，討論Hcy水平檢測聯合具體腎臟病特定指標檢測對各種腎臟病的診斷價值。

1.4統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，用t檢驗；Hcy對CKD發病的影響用單因素Logistic回歸模型分析，Wald χ2檢驗，以α=0.05為檢驗標準，P<0.05為差異有統計學意義；Hcy對CKD的預測價值采用ROC曲線進行分析，ROC曲線下面積（area under curve，AUC）越大，說明預測價值越高。

2　結果

2.1血清Hcy水平與CKD的相關性

本實驗結果顯示，血清Hcy水平與CKD有明顯的相關性，CKD患者的血清Hcy水平高于健康體檢者血清Hcy水平，隨著CKD分期的進展，患者血清Hcy水平升高（見表1、2）。各組受試者間性別和年齡比較，差異無統計學意義，而組間血清Hcy水平比較，差異有統計學意義，CKD分期越高，Hcy水平也越高，各組間比較差異有統計學意義。

2.2血清Hcy水平對CKD發病及左心室結構功能的影響

本研究中筆者將患者分為血清Hcy≥15μmol/L和血清Hcy<15μmol/L兩組，χ2檢驗結果顯示，Hcy是CKD發病的危險因素。血清Hcy水平對患者左心室結構功能有很大的影響，高Hcy組、正常Hcy組患者左心室結構功能指標與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表1　各組受試者性別分布比較　例

表2　各組受試者年齡及血清Hcy水平比較 （）

表2　各組受試者年齡及血清Hcy水平比較 （）

組別　血清Hcy/（μmol/L）CKD-1期　86　51.43±16.82　11.78±3.87 CKD-2期　76　50.16±17.22　15.57±6.61 CKD-3期　102　50.69±16.85　18.27±5.95 CKD-4期　60　52.45±17.63　21.29±8.82 CKD-5期　122　55.34±16.45　27.33±12.61健康志愿者　152　52.16±18.26　9.48±3.62 F值　1.925　9.472 P值　0.426　0.013例數年齡/（歲）

表3　血清Hcy水平對患者左心室結構功能主要指標的影響 （）

表3　血清Hcy水平對患者左心室結構功能主要指標的影響 （）

LVEF/%對照組　152　46.71±0.28　8.79±0.11　8.23±0.09　98.62±3.31　64.91±0.53正常Hcy組　143　47.19±0.55　9.54±0.19　9.43±0.16　115.73±4.43　63.78±0.98高Hcy組　303　53.97±0.36　11.48±0.13　11.76±0.12　142.68±2.45　52.15±0.64 F值　8.372　9.582　8.732　12.785　10.728 P值　0.032　0.011　0.027　0.002　0.005組別例數LVEDD/mm IVST/mm LVPWT/mm LVEMI/（g/m2）

附圖　血清Hcy的ROC曲線圖

2.3血清Hcy對CKD的預測價值

采用SPSS 18.0軟件繪制ROC曲線，以Hcy=11.52μmol/L為截斷點，AUC=0.874（95%CI：0.673，0.954），說明血清Hcy水平檢測可以作為預測CKD的指標，而AUC值與1接近，說明血清Hcy水平檢測對CKD具有較高的預測價值。見附圖。

3　討論

CKD是一種慢性腎臟結構和功能障礙的疾病，隨著病情的進展，多數患者將發展成為尿毒癥，嚴重情況下可能造成患者死亡。有研究顯示，心血管疾病是CKD最為常見的并發癥之一，CKD患者發生心血管疾病的概率是普通人群的10～20倍，是CKD患者死亡的主要原因之一，而高Hcy血癥是心血管病的一個獨立危險因素[9]。Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產物，屬于非蛋白成分的含硫氨基酸。Hcy對人體而言是一種非必須的氨基酸，體內不能合成，80%左右的Hcy在生理調節作用下與蛋白結合存在，以游離形式存在的Hcy較少[10-11]。

相關研究提示，腎臟疾病終末期患者中，當矯正其他影響因素后，血漿Hcy濃度與左心室重量指數呈正相關[12-13]。因而引發筆者思考高Hcy血癥是否與CKD具有直接的相關性、高Hcy是否對CKD患者的心臟結果和功能有影響、高Hcy血癥是否是CKD的一個獨立危險因素、是否可以將降低Hcy水平作為CKD治療的新靶點等問題。為探明以上問題，筆者選擇446例CKD患者為觀察組和152例健康體檢者為對照組實驗觀察，分析高Hcy血癥與CKD的相關性。

本實驗結果顯示，①血清Hcy水平與CKD有明顯的相關性，CKD患者的血清Hcy水平高于健康體檢者血清Hcy水平，隨著CKD分期的進展，患者血清Hcy水平升高；CKD-1期患者的血清Hcy水平與健康體檢者比較，差異無統計學意義；CKD-2期以后，各分期患者的Hcy水平顯著高于健康體檢者；CKD-4期患者的血清 Hcy水平與 CKD-3期、CKD-2期、CKD-1期比較，差異有統計學意義；CKD -5期患者的血清Hcy水平顯著高于其他任何分期患者的血清Hcy水平。②Hcy是CKD發病的危險因素，風險比為2.245，也就是說血清Hcy≥15μmol/L患者發生CKD的可能是血清Hcy<15μmol/L患者的2.245倍。③高Hcy組、正常Hcy組患者左心室結構功能指標與對照組比較，差異有統計學意義，血清Hcy水平對患者的左心室結構功能有很大的影響。④血清Hcy水平檢測對CKD具有一定的預測價值。

本研究中未探討降低Hcy水平是否可以作為CKD治療的新靶點，筆者將在以后的研究中對該問題進行專題研究。關于血清Hcy水平檢查在各種腎臟病診斷中的價值，多數學者均采用血清Hcy聯合各種具體腎臟病的特定指標檢測進行研究，如李海英等[14]采用血清Hcy聯合血清胱抑素C（cystatin C，CysC）和視黃醇結合蛋白（retinol-binding protein， RBP）檢測診斷狼瘡性腎炎，其結果顯示，Hcy+CysC+ RBP診斷該病的敏感性和陰性預測值分別為95.6%和82.4%。張麗紅等[15]通過臨床試驗研究證實，聯合檢測血清CRP、Hcy、尿RBP可提高糖尿病腎病的早期診斷率。而常瓊[16]的研究顯示，血清Hcy和超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平測定對早期老年糖尿病腎病具有良好的診斷價值，而Hcy水平檢測對預測早期糖尿病腎臟損害程度方面敏感性優于hs-CRP。蔣琰等[17]的研究顯示，CysC、Hcy、血清肌酐均可作為診斷高血壓腎病的生物標志物，在高血壓腎病的早期，CysC聯合Hcy檢測能夠獲得較高的敏感性，具有一定的臨床意義。綜合分析其研究結論，結合本組實驗觀察結果，筆者認為，血清Hcy水平檢測在CKD診斷中具有較高的臨床應用價值。

高Hcy血癥與CKD有明顯的相關性，關于高Hcy的致病機制，部分學者認為與Hcy從機體祛除減少有關[18]；而另一部分學者認為高Hcy致病機制與腎小球過濾率下降有關[19-20]。其具體表現為：①高Hcy血癥對血管內皮細胞具有毒性作用，可削弱血管內皮細胞對一氧化氮的合成與釋放功能，而Hcy氧化產生大量的自由基因和過氧化氫，進而導致內皮損害；②Hcy對內皮細胞的增生具有一定的抑制作用，而對血管平滑肌細胞的增生具有促進作用，進而加速血管病變的進程；③Hcy可減少某些凝血因子的產生，增加血小板的黏附性；④Hcy可在局部提高核因子-κB介導的iNOS表達，引起炎癥反應。

綜上所述，血清Hcy水平與CKD有明顯的相關性，是CKD發病的危險因素，高Hcy對患者左心室結構功能有較大的影響，血清Hcy水平檢測在CKD診斷中具有較高的臨床應用價值。

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（張蕾編輯）

Correlation between hyperhomocysteinemia and chronic kidney diseases

Jun Wu，Tian-yi Wang，Xiao-dong Wu
（Department of Nephrology，the First People's Hospital of Anqing City，Anqing，Anhui246000，China）

Objective To study the relationship between hyperhomocysteinemia and chronic kidney diseases（CKD）.Methods Clinically diagnosed 446 CKD patients were chosen as observation group，152 healthy people having physical examination in the hospital as control group.Serum homocysteine（Hcy）level was evaluated using chemiluminescence method.The patient's serum Hcy levels were compared between both groups，and the effect of serum Hcy level on left ventricular structure and function was analyzed and the value of hyperhomocysteinemia in prediction of chronic kidney diseases was investigated.Results Serum Hcy level had obvious correlation with chronic kidney diseases.Serum Hcy level of the CKD patients was higher than that of the healthy people.With the progress of CKD stage，the patients' serum Hcy level increased.High Hcy is a risk factor for the onset of chronic kidney diseases（Waldχ2=9.773，P=0.007；R∧R=2.245，95%CI：1.275，4.938）.Serum Hcy level had a great influence in patients' left ventricular structure and function，The left ventricular structure and function indexes of the patients with normal or high Hcy were significantly different from those of the control group（P＜0.05）.Taking 11.52μmol/L as the cut-off point，serum Hcy testing had a certain value in prediction of chronic kidney diseases（AUC=0.874，95%CI of AUC：0.673，0.954）.Conclusions Serum Hcy level has an obvious correlation with chronic kidney diseases，is a risk factor for the onset of chronic kidney diseases.High Hcy has a great influence in left ventricular structure and function of the patients.Serum Hcy test combined with specific indicators of concrete kidney diseasehas high application value in prediction of all kinds of kidney diseases.

homocysteine；chronic kidney disease；enzyme-linked immunosorbent；correlation

R 692.9

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.14.020

1005-8982（2016）14-0103-05

2015-12-21