激素替代療法聯合阿侖膦酸鈉治療對絕經后骨質疏松癥患者子宮內膜及骨代謝的影響

黎宗保（海南省農墾三亞醫院，海南三亞572000）

激素替代療法聯合阿侖膦酸鈉治療對絕經后骨質疏松癥患者子宮內膜及骨代謝的影響

黎宗保
（海南省農墾三亞醫院，海南三亞572000）

目的 探討激素替代療法聯合阿侖膦酸鈉治療對絕經后骨質疏松癥（PMOP）患者骨密度值、子宮內膜厚度及骨代謝標志物的影響。方法 將110例POMP患者經隨機數字表法分為聯合組和對照組各55例，聯合組采用激素替代療法聯合阿侖膦酸鈉治療，對照組單純采用阿侖膦酸鈉治療，療程均6個月。檢測治療前后患者血清激素、子宮內膜厚度、骨密度及骨代謝標志物水平化。結果 治療后兩組L2～4、股骨頸、Wards三角區的骨密度值、子宮內膜厚度均較治療前升高（P均＜0.05），聯合組以上指標升高更明顯（P均＜0.05）；治療后聯合組血清雌激素水平高于對照組，血清卵泡刺激素、骨特異性堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶水平低于對照組（P均＜0.05）。結論 激素替代療法聯合阿侖膦酸鈉治療PMOP能明顯改善患者激素及骨代謝水平，增加子宮內膜厚度。

骨質疏松癥；絕經；激素替代療法；阿侖膦酸鈉；骨代謝標志物

絕經后的女性體內雌激素水平下降，骨鹽代謝增加，沉積相對減少，導致骨質流失、骨質疏松以及骨折的發生率明顯升高［1，2］。目前，對于絕經后骨質疏松（POMP）的治療仍然以調節鈣鹽代謝為主，通過口服阿侖膦酸鈉進而促進成骨過程、抑制破骨細胞的活性。但單純阿侖膦酸鈉對于絕經后女性體內鈣鹽代謝以及骨代謝標志物的改善作用明顯不足［3］。為此，我們對激素替代治療聯合阿侖膦酸鈉治療PMOP婦女的臨床效果及對骨代謝標志物的影響進行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院內分泌科2013年1月～2015年12月收治的POMP患者110例，年齡53～69 （57.3±3.9）歲，絕經時間（1.8±0.7）年，體質量指數（24.08±2.24）kg/m2，子宮內膜厚度（2.42±0.47）mm，股骨頸骨密度（0.659±0.022）g/cm2。納入標準：①符合《中國人骨質疏松癥建議診斷標準（第2稿）》，T-score≤-2.5；②絕經時間至少12個月；③臨床表現為全身性疼痛、尤其以腰背部最重，輕微外傷可致骨折；④符合醫學倫理委員會的要求，研究對象知情同意。排除標準：①合并嚴重的心、肝、腎疾病的患者；②由于其他疾病引起的繼發性骨質疏松癥患者；③未絕經婦女；④合并精神及認知功能障礙的患者；⑤合并骨科腫瘤的患者。110例患者經隨機數字表法分為聯合組和對照組各55例，兩組臨床資料比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組口服阿侖膦酸鈉片10 mg/ d，連續服用6個月。聯合組在口服阿侖膦酸鈉片10 mg/d的基礎上同時進行激素替代治療；雌激素膠囊0.7 mg/d連續服用21 d，黃體酮膠囊5 mg/d連續服用10 d。阿侖膦酸鈉片以及雌激素膠囊均為江蘇中天生物科技有限公司生產，黃體酮膠囊為南京凱基生物有限公司生產。

1.3 檢測方法 ①血清激素及骨代謝標志物水平檢測：患者于入院當時采肘靜脈血2 mL，室溫下靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min分離血清。將血清置于Eppendorf管中，-80℃超低溫冰箱保存，避免反復凍融，全部標本采集完成后采用放射免疫法一次性成批檢測雌激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）水平。放射免疫試劑盒購自北京佳科生物技術公司。②骨密度檢測：采用日本Panasonic公司生產的EX A-300 0型前臂雙能X線骨密度測定器，每天測量前，對設備進行事先預熱，然后用設備自帶體模校準，精確度1%，準確度＞98%，檢測者均檢測腰椎、股骨頸頸、Wards三角區的骨密度值。③子宮內膜厚度值檢測：采用美國GE公司生產的ULSTRO-90超聲檢查儀器進行檢測，頻率設置為4.5 MHz，超聲探討常規涂抹耦合劑，檢查者取仰臥位，在恥骨聯合上方探查子宮位置及大小，采用橫切面以及縱切面觀察子宮內膜線，測量子宮內膜厚度值。

1.4 統計學方法 采用SAS9.3統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后骨密度及子宮內膜厚度比較治療后聯合組L2～4、股骨頸、Wards三角區的骨密度值及子宮內膜厚度值均高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后骨密度及子宮內膜厚度比較（±s）

表1 兩組治療前后骨密度及子宮內膜厚度比較（±s）

組別nL2～4（g/cm2）股骨頸（g/cm2）Wards三角區（g/cm2）子宮內膜厚度（mm）治療前治療后聯合組550.861±0.019 0.943±0.0250.659±0.022 0.730±0.0240.573±0.014 0.649±0.0162.42±0.472治療前治療后治療前治療后治療前治療后.60±0.42對照組550.858±0.021 0.907±0.0310.662±0.024 0.701±0.0210.575±0.012 0.619±0.0152.39±0.322.31±0.39 t 0.7865.0280.6924.7310.4826.2910.6693.618 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05

2.2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較 治療后聯合組血清E2值均高于對照組（P＜0.05），血清FSH、BAP、TRAP-5b值顯著低于對照組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較（±s）

組別nE2（pmol/L）FSH（mIU/mL）BAP（ug/L）TRAP-5b（U/L）治療前治療后聯合組5561.08±18.57 137.28±31.59*70.42±21.65 36.14±9.47*治療前治療后治療前治療后治療前治療后19.84±5.739.82±3.754.41±1.362.65±0.67對照組5563.27±21.0665.75±22.8068.51±22.30 66.81±19.3618.40±6.1114.08±4.124.31±1.283.29±0.75 t 0.5788.2960.59417.2051.2755.6710.3987.294 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 兩組不良反應比較 經過6個月的治療，兩組在用藥過程中均未出現嚴重的不良反應，聯合組有1例患者出現輕度的胃腸道不適癥狀，1例出現乳腺包塊（病理檢查證實為乳腺纖維瘤）；對照組未出現任何不良反應，兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

髖關節以及股骨頸等部位由于解剖構造的特殊性，臨床上骨質流失的同時容易并發骨折，可引起盆腔內大出血或者周邊旋股動脈或者大隱靜脈的損傷。而骶骨或者尾骨骨折可能壓迫脊髓、馬尾神經還影響膀胱、直腸功能，嚴重影響患者的生活質量。骨質疏松癥為骨礦鹽含量較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上，臨床上通過對于血鈣、磷和堿性磷酸酶以及骨更新標記物如BAP（反映骨形成）、TRAP-5b（反映骨吸收）的測量或者動態評估可以有效早期篩查絕經后骨質疏松［4，5］。一般認為，PMOP的發生與卵巢功能不足有關。下丘腦-垂體-卵巢軸分泌的FSH以及LH的不足，可以導致患者卵巢在FSH作用下雌激素的分泌表現出持續性的抑制狀態，而雌激素具有吸附于骨組織中羥基磷灰石結晶表面，抑制其結晶和非結晶前體物質形成的作用，雌激素水平的下降或者波動將顯著促進PMOP的發生［6～8］，經過補充生理劑量的雌激素后患者的骨質疏松癥狀明顯減輕。

本研究以雌激素膠囊0.7 mg/d連續服用21 d，在后半周期采用黃體酮膠囊進行孕激素的反向添加治療，進而模擬體內生理劑量的雌孕激素的分泌。結果顯示觀察組治療后的L2～4、股骨頸、Wards三角區的骨密度值明顯改善，且相比于單純添加阿侖膦酸鈉對于改善骨質疏松的效果更為顯著。Lakatos等［9，10］通過對于126例POMP女性進行激素替代治療后發現，孕激素替代治療可以顯著增加患者骨密度，增加腰椎以及尾骨部位骨小梁的數目，并增加骨質微結構的骨順應力，減少25%左右壓縮性骨折的發生率。對于POMP患者體內激素水平以及子宮內膜的觀察發現，觀察組治療后體內雌激素水平明顯上升，FSH水平相對下降，絕經女性雌激素水平的穩定不僅對于骨質代謝具有顯著的促進作用，同時對于圍絕經期并發癥的發生具有明顯的抑制作用。子宮內膜厚度雖然相對增加，但并無子宮內膜病變的發生，生理劑量的雌激素對于患者的子宮內膜的刺激作用較小，子宮內膜厚度均不足3.0 mm，臨床安全性較高。Ma等［11，12］分析了64例患者激素替代治療的效果，發現血清E2水平治療6個月后明顯升高，達卵泡中期水平，而所有治療患者中無一例發生子宮內膜病變導致的陰道出血。BAP和TRAP-5b 在POMP中可反映出絕經后婦女骨代謝水平的差異性，可作為絕經后婦女骨質疏松癥的早期檢測指標，本文觀察組患者治療后相關指標的改善更為明顯，提示阿侖膦酸鈉聯合雌孕激素可顯著改善患者骨質代謝的基礎環節，誘導成骨細胞分泌抑制因子，阻斷破骨細胞啟動的破骨過程，抑制骨吸收。

綜上所述，激素替代治療聯合阿侖膦酸鈉治療PMOP婦女的臨床效果較為顯著，其對于患者骨密度的改善較為理想，同時經過聯合治療后，絕經女性的體內性激素較為穩定、骨代謝標志物明顯下降，短期內使絕經后骨質疏松癥患者的高骨轉換狀態恢復至絕經前水平。

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