維拉佐酮關鍵中間體合成研究進展

周露（浙江工業大學藥學院，浙江　杭州　310014）

維拉佐酮關鍵中間體合成研究進展

周露
（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯基或酰胺化合物是抗抑郁藥維拉佐酮的關鍵中間體。綜述了5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯基或酰胺化合物幾種有代表性的合成路線，并通過不同的反應類型對哌嗪環的引入進行了論述。

維拉佐酮；中間體；合成；哌嗪

0　前言

美國FDA于2011年1月21日批準Viibryd（有效成分為鹽酸維拉佐酮 vilazodone hydrocholride）用于治療成人重度抑郁癥［1］。維拉佐酮為5-HT1A部分激動劑和選擇性5-HT重攝取抑制劑（SSRI），與臨床現有抗抑郁藥物比較，具有起效快，對患者沒有性功能障礙不良反應等特點。其化學結構如Figure 1所示。

Figure 1

中間體5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯類或酰胺化合物（Figure 2）的合成是維拉佐酮藥物合成的難點以及關鍵點，越來越多的科研人員對于該化合物的合成方法進行了深入研究。

1　合成路線

目前合成5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯類或酰胺化合物的合成路線方法較多，關鍵步驟是哌嗪環的引入。根據其起始原料是否含哌嗪環，將路線概括為兩大類：（1）以4-（哌嗪-1-基）苯酚為原料，先引入哌嗪環，后合成苯并呋喃環路線；（2）以水楊醛為原料，先生成苯并呋喃環，后引入哌嗪環路線。

Figure 2

1.1先引入哌嗪環

宗利等［2］以4-（哌嗪-1-基）苯酚酰基化產物5-（哌嗪-1-基）水楊醛 1作為起始原料，經烯基化、氧化、關環生成化合物4（Scheme 1），三步總收率為60.8%。該技術路線提供了合成苯并呋喃環新的方法，但是該方法合成苯并呋喃步驟較長，操作復雜。

1.2后引入哌嗪環

目前文獻報道合成中間體5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-酯類或酰胺化合物的合成，研究較多的是以水楊醛5為原料，后引入哌嗪環的路線。例如，Bioorg.Med.Chem.［3］報道中間體5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯4的合成路線，以水楊醛 5作為起始原料，經硝基化、關環、氫解得8，其與氮芥鹽酸鹽反應，生成哌嗪環得到中間體4（Scheme 2），總收率為27.2%。該路線涉及的反應都為經典有機反應，但以中間體8到4的合成步驟收率較低。

（Scheme 1）

（Scheme 2）

目前，哌嗪環引入步驟涉及到親核取代反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應、Ullmann C-N偶聯反應三種不同反應類型。

1.2.1氯代烷烴親核取代反應

氨基取代的苯并呋喃化合物與劇毒物質氮芥鹽酸鹽生成哌嗪環，是文獻報道常用的方法（Scheme 3）。方法（1）［4］中用到沸點較低的二氯甲烷作為溶劑，而在實際生產中，這類關環反應往往需要較高的溫度，因此以二氯甲烷作為溶劑時產率極低；方法（2）［3，5-6］中加入了縛酸劑碳酸鉀，促進氨基的親核性。采用的溶劑是正丁醇，沸點相對較高，提高回流溫度，收率升至27%，但產率仍舊較低，且反應時間過長；方法（3）［7-8］通過添加相轉移催化劑，大大降低了反應的時間，收率得到顯著提高；方法（4）［9］將單一的溶劑替換為高沸點低極性和低沸點高極性的混合溶劑，使收率進一步提高，達到92.4%。高沸點弱極性溶劑，提高了氨基苯并呋喃化合物的溶解性，同時可以使體系升溫至更高溫度，促進閉環生成哌嗪環；而高極性溶劑，可以使氮芥上與碳相連的氯離去，且增加氮芥的溶解性，促進反應的進行。

（Scheme 3）

1.2.2芳香親核取代反應

胡凡［10］等報道，通過芳香親核取代反應引入哌嗪環（Scheme 4）。在堿性條件下，5-氟取代苯并呋喃-2-甲酰胺10與哌嗪11在120℃下反應6 h，反應結束后，除去溶劑，將粗品溶于稀鹽酸，用低極性有機溶劑洗滌，干燥后得產物12，收率為93.9%。該方法操作簡單，收率較高，且避免了使用劇毒物質氮芥。但是合成5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺的工藝復雜，限制了此方法的使用。

（Scheme 4）

1.2.3Buchwald-hartwig偶聯反應

Pd催化的sp2C-N鍵的形成，又稱 Buch-wald-hartwig偶聯反應。對于這類反應，關鍵在于對鈀催化劑和配體的種類進行篩選［11］（Scheme 5）。Darmstadt［12］報道5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺13與Boc保護哌嗪14反應，以Pd（dba）2/P（t-Bu）3體系收率為55%。程青芳［13］報道了以Pd（OAc）2/ BINAP為催化體系，5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺13進行氨基化，收率升至72%。該偶聯反應使用了價格昂貴的鈀催化劑，導致生產成本過高，

（Scheme 5）

1.2.4Ullmann C-N偶聯反應

銅催化 Ullmann偶聯反應也是一個重要的sp2C-N鍵形成的合成方式。趙步長等［14］就報道了采取Ullmann偶聯反應，引入哌嗪環的合成路線（Scheme 6）。該方法以5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺16與哌嗪11為原料，150℃下，采取當量CuCl2作為催化劑，最終產物12經重結晶得到，產率72%。此方法反應溫度較高，且使用了當量的氯化銅，有大量的廢金屬產生，通過重結晶拿到產物，三廢嚴重。

（Scheme 6）

2　總結與展望

綜上所述，維拉佐酮關鍵中間體的合成路線各有優缺點，哌嗪環的引入是合成該中間體的關鍵步驟。文獻報道常使用劇毒物質氮芥鹽酸鹽引入哌嗪環，這對環保及安全都會造成很大的影響。采用Buchwald-hartwig偶聯反應的合成路線，生產成本將會過高，勢必要研究催化劑的循環使用問題。 Ullmann C-N偶聯反應使用的是廉價銅催化劑，若能將銅催化劑用量降至催化量，同時降低反應溫度，將會使生產成本降低。本文通過論述維拉佐酮關鍵中間體合成研究進展，能為本領域的研究人員提供參考，以期開發出一種操作簡單、低成本、綠色、高效的維拉佐酮合成方法。

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The Synthesis Development of the Key Intermediate of Vilazodone

ZHOU Lu
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

5-（1-piperaziny）benzofuran-2-ester group or amide group compound is an important intermediate of antidepressant Vilazodone.This article summarized some representative synthetic routes of 5-（1-piperaziny）benzofuran-2-ester group or amide group compound，and discussed the different methods for introduction of piperazine ring.

Vilazodone；intermediate；synthesis；piperazine

1006-4184（2016）8-0009-03

2016-01-08

周露，男，碩士研究生，研究方向：藥物中間體合成。E-mail：zhouluyouji@163.com。