金屬催化合成二苯甲酮類化合物的研究進展

朱赟潔（浙江工業大學藥學院，浙江杭州 310014）

金屬催化合成二苯甲酮類化合物的研究進展

朱赟潔
（浙江工業大學藥學院，浙江杭州 310014）

二苯甲酮類化合物在化工領域應用十分廣泛，綜述了一些傳統的二苯甲酮合成方法以及一些有代表性的過渡金屬催化合成二苯甲酮化合物的方法。

二苯甲酮類化合物；過渡金屬；合成

0　前言

二苯甲酮類化合物的用途十分廣泛，因為羰基兩邊苯環上的取代基種類，數量以及位置的不同，使得二苯甲酮類化合物家族成員十分龐大。目前，二苯甲酮類化合物已經廣泛地應用于醫藥、農藥、塑料、染料、電子化工以及日用化工等領域［1-5］。因此，對二苯甲酮類化合物的合成研究具有重要意義。

1　傳統合成路線

工業上，傳統合成二苯甲酮類化合物的方法主要有Fielder-Crafts反應。

1.1以苯甲酰氯為原料

楊志等人［6］報道以苯與苯甲酰氯為原料，無水三氯化鋁為催化劑，加熱回流3 h，最終收率為71.2%（Scheme 1）。

Scheme 1

后來，王要令等人［7］對該反應進行了改進，同樣是以苯和苯甲酰氯為原料，但催化劑改為功能化酸性離子液體［Emim］Br-FeCl3，在80℃條件下反應80 min，最終收率為98.3%（Scheme 2）。離子液體具有液體酸的高密度反應活性位和固體酸的不揮發性，而且酸性可以調節，在酸催化反應中顯示了優良的性能，具有取代傳統工業酸催化材料的潛力。

Scheme 2

1.2以四氯化碳為原料

四氯化碳，苯也可作為原料，三氯化鋁作為催化劑，在40℃條件下，反應1 h，然后加水水解得到二苯甲酮化合物，收率在90%左右（Scheme 3）［8］。

Scheme 3

1.3以氯化芐為原料

除了上述方法外，也有人以氯化芐，苯為原料，無水三氯化鋁為催化劑，在40℃條件下，反應4.5 h，得到二苯甲烷，然后在三水醋酸鉛和硝酸作用下發生氧化反應，110℃條件下反應8 h，得到二苯甲酮，收率為91%（Scheme 4）［9］。氯化芐價廉易得，生產簡單，收率也較高。但是生產過程中仍然用到了大量三氯化鋁，最后一步氧化反應產生了污染環境的氮氧化合物。

Scheme 4

Fielder-Crafts酰化反應通常采用大量的可溶性路易斯酸（三氯化鋁、氯化鐵、四氯化碳等）或者無機強酸（如HF），反應條件劇烈，反應選擇性較差，反應產生大量廢水以及金屬，三廢處理成本較高。

2　過渡金屬催化合成二苯甲酮化合物

近年來，隨著國家對環境的重視，傳統方法合成二苯甲酮化合物對環境造成了一定威脅。通過過渡金屬催化交叉偶聯反應制備二苯甲酮化合物引起了化學家們的廣泛關注，成為研究熱點。

目前，過渡金屬催化合成二苯甲酮類化合物主要是以苯甲醛、苯甲酰甲酸、芐醇為原料，下面通過原料的不同分別介紹二苯甲酮類化合物的合成方法。

2.1以苯甲醛為原料

Genet等人［10］用［Rh（CH2CH2）2Cl］2和P（t-Bu）3作催化劑，芳醛和芳基三氟硼酸鉀為原料在較溫和的條件下反應得到二苯甲酮化合物，其收率為73%～93%（Scheme 5）。該反應雖然收率較高，但是銠催化劑價格較高，不適宜工業化生產。

Scheme 5

Cheng課題組［11］利用相對廉價的氯化鈷和1，10-菲啰啉為催化體系對有機硼酸和醛進行催化，得到了二苯甲酮類化合物（Scheme 6）。該反應的優點是選取了價格較為低廉的氯化鈷作為催化劑而且只用到了催化量，氧氣作為氧化劑，反應條件較為溫和，而且得到產物收率較高，在61%～94%之間，原料價廉易得，提供了一種制備二苯甲酮類化合物的一種方法，具有工業化應用價值。

Scheme 6

Li課題組［12］報道了乙酰苯胺與苯甲醛在Pd （TFA）2的催化下鄰位酰基化，得到二苯甲酮類化合物（Scheme 7）。該反應是一類sp2C-H活化偶聯反應，利用酰胺作為導向基團，活化苯環鄰位上sp2H，使用了催化量的Pd（TFA）2作為催化劑，TBHP作為氧化劑 ，甲苯作為溶劑在90℃條件下反應24 h，收率在53%～85%之間。該反應優點為：選擇性強，能特定地在鄰位上進行酰基化。

Scheme 7

2.2以芐醇為原料

芐醇作為酰基化試劑合成二苯甲酮類化合物，在近年來被廣泛報道。這類反應實質上也是sp2C-H活化偶聯反應，且需要不同的導向基團參與反應。Li等人［13］報道了2-苯基吡啶與芐醇反應，合成二苯甲酮類化合物。該反應利用吡啶作為導向基團，以PdCl2為催化劑，TBHP作為氧化劑，收率在7%～88%之間，其中對硝基的底物收率較低為7%，其它收率均在60%以上（Scheme 8a）。該反應使用了3倍量的TBHP作為氧化劑，實質上是將芐醇先氧化成苯甲醛，然后再參與到反應中，其機理如下（Scheme 9）。Zhou等人［14］以芐醇與苯甲酰胺為原料合成二苯甲酮化合物。他們巧妙地應用了酰胺基為導向基團，在Pd（OAc）2催化下，TBHP為氧化劑，得到二苯甲酮類化合物，收率在85%～96%之間（Scheme 8b）。該反應的優點在于反應條件溫和，40℃即可反應，而且用水作為溶劑，相比較于有機試劑更加綠色環保，且得到不同取代基的二苯甲同化合物收率都較高，具有一定的普適性。Sun課題組［15］發現芐醇和偶氮苯也可合成二苯甲酮化合物。同樣是利用Pd（TFA）2為催化劑，TBHP為氧化劑。收率在39%～73%之間（Scheme 8c）。該反應收率不高，但是提出了一種新型的定位基，為后面的研究者提供借鑒。

Scheme 8

Scheme 9

2.3以苯甲酰甲酸為原料

以苯甲酰甲酸為原料合成二苯甲酮類化合物成為近年來研究的熱點。該類反應的實質是在過渡金屬催化下的脫羧偶聯反應。

Ji等人［16］報道了碘苯與苯甲酰甲酸鉀反應合成二苯甲酮化合物。該反應在碘化鈀與碘化亞銅共同催化下，NMP作為溶劑，120℃條件下，反應3 h，最終收率在83%～93%之間（Scheme 10）。該反應巧妙地通過一個鈀循環，和一個銅循環，使催化劑僅需催化量即可。其機理如下：苯甲酰甲酸鉀與銅絡合，失去一分子二氧化碳，然后和鈀與碘苯的絡合物交叉偶聯，生成二苯甲酮化合物（Scheme 11）。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Ge課題組［17］發現乙酰苯胺與苯甲酰甲酸反應合成二苯甲酮化合物。該反應用酰胺作為導向基團，使用了催化量的Pd（TFA）2，用過硫酸銨作為氧化劑，在室溫條件下反應，收率在73%～93%之間（Scheme 12a）。最近，Wu等人［18］報道了亞硝基苯胺與苯甲酰甲酸反應合成二苯甲酮類化合物。該反應利用了亞硝基作為導向基團，在Pd （OAc）2的催化作用下，過硫酸銨作為氧化劑，在室溫條件下，得到收率在81%～94%之間（Scheme 12b）。以苯甲酰甲酸為原料參與合成二苯甲酮類化合物的反應是一類sp2C-H活化偶聯反應，且需要有導向基團的參與。該類反應條件十分溫和，只需要室溫即可反應，而且收率較高，使用到催化劑只需要在5%～10%之間即可，具有潛在的工業化應用價值。

3　小結

綜上所述，傳統方法合成二苯甲酮類化合物對環境造成巨大威脅。通過過渡金屬催化合成二苯甲酮化合物，反應選擇性好，收率高，反應更加綠色環保。由于二苯甲酮類化合物在化工領域廣泛的應用價值，因而開發出更加高效、溫和、環境友好的新合成方法具有重要的意義。因此，我們著力于二苯甲酮類化合物的合成新方法的研究。

［1］Hansen M R.，Hurley L H.Pluramycins old drugs having modern friends in structural biology［J］.Acc.Chem.Res.，1996，29：249．

［2］Ma D，Jiang Y，Chen F，et al.Selective inhibition of matrix metalloproteinase isozymes and in vivo protection against emphysema by substituted gamma-keto carboxylic acids［J］. J.Med.Chem.，2006，49：456．

［3］Babita M，Ishwar S，Ajit K，et al.Xanthones as inhibitors of microsomal lipid peroxidation and TNF-α induced ICAM-1 expression on human umbilical vein endothelial cells （HUVECs）［J］.Bioorg.Med.Chem.，2002，10：3431.

［4］ Luigi M，Francesca P，Silvia G，et al.The disaccharide anthracycline MEN 10755 binds human serum albumin to a non-classical drug binding site［J］.Bioorg.Med.Chem.，2002，10：3425．

［5］Nicholas S，Stephen F M.Carbonylative cross-coupling of ortho-disubstituted aryl iodides.convenient synthesis of sterically hindered aryl ketones［J］.Org.Lett.，2008，10：5301.

［6］楊志，李秀金.二苯甲酮制備工藝的改進［J］.山東醫藥工業［J］，2001，20（4）：38．

［7］王要令，李曉燕.［Emim］Br-FeCl3催化合成二苯甲酮的活性與酸性的關聯［J］.河南城建學院學報，2009，18（4）：26-28.

［8］黃偉，毛春強，崔偉.二苯甲酮的合成研究［J］.上海化工，2008，33（3）：4-6.

［9］陳錨．二苯甲酮的合成研究［J］.精細化工口，1993，10 （6）：34-37．

［10］Mathieu P，Sylvain D，Jean P G.Direct access to ketones from aldehydes via rhodium-catalyzed cross-coupling reaction with potassium trifluoro（organo）borates［J］.J.Am. Chem.Soc.，2004，126（47）：15356-15357.

［11］Jaganathan K，Kanniyappan P，Cheng C H.Synthesis of biarylketones and phthalides from organoboronic acids and aldehydes catalyzed by cobalt complexes［J］.Chem.Commun，. 2011，47（37）：10461-10463.

［12］Wu Y，Li B，Fei M，et al.Palladium-catalyzed oxidative CH bond coupling of Steered acetanilides and aldehydes：a facile access toortho-acylacetanilides［J］.Org.Lett.，2011，12：13.

［13］Xiao F，Shuai Q，Zhao F，et al.Palladium-catalyzed oxidative sp2C-H bond acylation with alcohols［J］.J.Org.Lett.，2011，13：1614．

［14］Luo F H，Yang J，Li Z K，et al.Palladium-catalyzed C-H bond acylation of acetanilides with benzylicalcohols under aqueous conditions［J］.Eur.J.Org.Chem.，2015：2463-2469.

［15］Hou L K，Chen X X，Li S，et al.Palladium-catalyzed regio-selective oxidative C-H bond acylation of azoxyben zenes with alcohols［J］.Org.Biomol.Chem.，2015，13：4160-4164.

［16］Ji Y F，Yang X M，Mao W X.Ligand-free Pd/Cu-catalyzed decarboxylative coupling of aryl iodides with α-oxocarboxylates［J］.Appl.Organometal.Chem.，2014，28：678.

［17］Fang P，Li M，Ge H.Room temperature palladiumcatalyzed decarboxylative ortho-acylation of acetanilides with α-oxocarboxylic acids［J］.J.Am.Chem.Soc.，2010，132：11898．

［18］Wu Y N，Sun L，Chen Y Y，et al.Palladium-catalyzed decarboxylative acylation of n-nitrosoanilines with α-oxocar boxylic ocids［J］.J.Org.Chem.，2016，81（3）：1244-1250.

The Synthesis Development of Benzophenone Compounds Catalyzed by Metal

ZHU Yun-jie
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Benzophenone compounds have been widely used in many fields.This article summarized some traditional synthetic method for benzophenone compounds and some representative synthetic methods for benzophenone compounds catalyzed by transition metal.

benzophenone compounds；transition metal；chemical synthesis

1006-4184（2016）8-0038-04

2016-03-02

朱赟潔（1990-），男，浙江臺州人，碩士在讀，研究方向：藥物中間體合成。E-mail：zhuyunjie2008@126.com。