2型糖尿病視網膜病變凝血狀態研究

穆志靜, 王　立

(首都醫科大學宣武醫院內分泌科，北京　100053； *通訊作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)

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2型糖尿病視網膜病變凝血狀態研究

穆志靜, 王立*

(首都醫科大學宣武醫院內分泌科，北京100053；*通訊作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)

目的探討2型糖尿病視網膜病變患者的凝血狀態。 方法選取2010-11～2013-11期間宣武醫院內分泌科住院2型糖尿病患者160例(除外高血壓、冠心病、腦血管病等大血管病變)，根據有無糖尿病視網膜病變分為無糖尿病視網膜病變組(n=92例)和合并糖尿病視網膜病變組(n=68例)。同時選擇同期健康體檢者50例作為對照組。根據對抗凝血酶Ⅲ、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、活化部分凝血活酶時間(activated partial prothrombin time,APTT)、血漿凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,FIB)、血漿凝血酶時間(thrombin time,TT)的檢測評價凝血功能。結果與對照組比較，糖尿病組患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S活性明顯降低；凝血四項中APTT、PT縮短，FIB升高。糖尿病合并視網膜病變組APTT、PT及PC活性較無視網膜病變組明顯減少。結論抗凝血酶Ⅲ、PC、PS及凝血四項的測定可能有利于糖尿病患者凝血狀態的評估，有利于微血管并發癥的早期干預。

2型糖尿病；糖尿病視網膜病變；凝血功能

近年來，糖尿病的患病率呈持續上升狀態，許多研究均提示糖尿病是血栓前狀態[1]。血栓前狀態是很多因素引起的止血、凝血、抗凝系統失調的病理過程[2]。主要表現為血管內皮細胞受損或受刺激，血小板功能亢進，凝血因子含量增高或被活化，抗凝蛋白含量減少或結構異常，纖溶因子含量減少或功能減弱、血液黏度增高和血流減慢等一系列病理狀態。糖尿病的諸多并發癥與凝血狀態的異常息息相關。其中糖尿病視網膜病變是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，已成為致盲的主要眼疾。根據WHO預測，全世界因為眼部疾患失明的3 700萬人中，糖尿病視網膜病變占4.8%[3]。糖尿病視網膜病變的發病機制非常復雜，其病變進展始于視網膜血管的變化[4]。目前對于糖尿病患者凝血及抗凝指標的大規模研究較少，尚無明確的共識，需要進一步深入探討和研究。本研究主要通過對糖尿病患者的相關數據進行分析，綜合評價糖尿病視網膜病變患者的凝血狀態。為盡早采取干預措施提供參考依據。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2010-11～2013-11于我院內分泌科住院的2型糖尿病患者160例，入組患者均符合1999年WHO關于2型糖尿病的診斷標準[5]，即糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中，2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。

患者肝腎功能正常。排除其他類型糖尿病及糖尿病急性并發癥。排除各種重癥感染；腫瘤病史；其他內分泌疾病；自身免疫性疾病；激素及免疫抑制劑服藥史；近期外科手術史；口服華法林，注射低分子肝素等抗凝藥物的患者。排除1周內使用過影響凝血機制的藥物，如阿司匹林、維生素K等。

1.2分組

160例糖尿病患者，其中男81例，女79例，平均年齡(55.43±10.41)歲，病程(8.63±6.07)年。根據眼科專科醫師診斷有無糖尿病視網膜病變再行分組。糖尿病無視網膜病92例，平均年齡(54.69±12.13)歲，病程(8.55±5.93)年。糖尿病合并視網膜病變68例，平均年齡(55.61±10.92)歲，病程(9.07±6.61)年。健康對照組：均為同時期我院體檢門診健康體檢者，無糖尿病、高血壓、冠心病及其他慢性疾病，共50例，其中男24例，女26例,平均年齡(55.72±7.93)歲，無糖尿病、高血壓及冠心病史。糖尿病組與健康對照組年齡和性別相比差異無統計學意義，具有可比性。

1.3臨床資料的收集

測定所有入組患者靜息狀態下的血壓、心率，測定身高、體重，計算體重指數(BMI,kg/m2)=體重/身高2。測量腰圍時測量位置為通過兩側髂前上棘與第12肋下緣的中點的連線長度，測量臀圍時測量位置為通過兩側股骨大轉子連線長度。測量血壓為右上肢肱動脈血壓，測量前讓患者安靜休息15 min，測量兩次，取其平均值(mmHg)作為血壓測量結果記錄。

1.4相關指標的測定

所有入組者采血前一天22∶00點之后禁食，次日清晨于安靜狀態下采集靜脈血，測空腹血糖(FBG)、肝腎功能指標、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B1(apoB1)采用全自動生化分析儀測定；空腹血漿胰島素水平。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相色譜法檢測。由眼科專科醫師使用日本Kowa nonmyd7彩色眼底照相機采集眼底照片并明確患者眼底病變情況。

1.5凝血狀態的測定

所有入組患者于入院次日空腹狀態下于肘靜脈采血測血小板計數(PLT)、血漿抗凝血酶(AT Ⅲ)活性、蛋白C(PC)活性、血漿游離蛋白S(PS)活性、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶時間(TT)。用含0.109 mol/L檸檬酸鈉0.2 ml的真空抗凝管采集靜脈血2 ml，充分混勻3 000 r/min,離心10 min(離心半徑18 cm)，分離血漿用于檢測凝血功能。PC采用發色底物法，PS采用凝固法，抗凝血酶Ⅲ采用發色底物法，試劑均為Stago公司提供。

1.6統計學方法

2　結果

2.1糖尿病組和健康對照組比較

糖尿病組BMI、APTT、PT、FIB、PC、PS及ATⅢ指標與健康對照組相比差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2糖尿病合并視網膜病變組與無視網膜病變組比較

糖尿病合并視網膜病變組在病程、FBG、HbA1c、較無視網膜病變組明顯升高，PC活性、PT、APTT明顯低于無視網膜病變組(P<0.05,見表2)。

指標 糖尿病組(n=160)健康對照組(n=50)年齡(歲)55.32±5.1655.72±7.93病程(年)8.85±4.71-BMI(kg/m2)25.46±2.15*23.36±2.56FBG(mmol/L)9.18±5.38**5.10±0.50HbA1c(%)8.79±6.61*5.78±1.10PT(s)13.18±0.63*14.93±0.79APTT(s)35.92±4.11*37.65±3.87TT(s)16.99±5.2717.46±1.92FIB(g/L)3.42±1.35*3.01±0.96PC(%)98.71±21.46**114.00±19.15PS(%)81.43±22.49**100.83±16.91ATⅢ(%)90.02±14.37**112.67±9.85

與健康對照組比，*P<0.05，**P<0.01

指標 無視網膜病變組(n=92)合并視網膜病變組(n=68)年齡(歲)54.69±12.1355.61±10.92病程(年)8.55±5.939.07±6.61△△BMI(kg/m2)25.37±3.2025.67±3.14收縮壓(mmHg)124±5 126±7 舒張壓(mmHg)77±4 80±9 FBG(mmol/L)8.52±3.0110.04±4.27△HbA1c(%)8.49±1.719.19±2.31△△PT(s)13.24±0.8813.10±0.82△APTT(s)35.98±4.2935.86±5.57△TT(s)17.09±2.1116.94±0.92△FIB(g/L)3.44±0.943.40±0.89PC(%)102.52±25.87 93.8±24.88△PS(%)82.36±43.6980.93±26.96 ATⅢ(%)90.77±13.4488.62±14.48

與糖尿病無視網膜病變組比較，△P<0.05，△△P<0.01

3　討論

隨著生活水平的提高，我國糖尿病的發病率逐年增加。糖尿病并發癥也隨之上升。糖尿病視網膜病變是糖尿病常見并發癥，且是導致青壯年失明的主要原因[6]。鄒海東等[7]的流行病學調查表明糖尿病患者糖尿病視網膜病變(DR)發病率為27.29%，國外有報道稱其發病率為35%-65%[8]。隨糖尿病病程延長糖尿病視網膜病變發病率有所增加[9]。本研究中糖尿病視網膜病變患者病程與無視網膜病變者相比明顯延長。

目前DR的發病機制尚不明確，有些研究表明與微血管內皮細胞功能異常及微循環障礙有關。血管內皮受損時，內皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，凝血途徑被激活。高血糖可對凝血酶形成糖基化修飾，導致凝血機制激活[10]。劉金花等[11]研究發現，DR患者凝血和纖溶功能出現不同程度的異常，處于血栓前狀態。反映凝血功能的指標包括APTT，PT，FIB及蛋白C、蛋白S等。活化部分凝血活酶時間(APTT)縮短被認為是高凝狀態的標志。本研究中，2型糖尿病合并DR患者的APTT及PT較健康對照縮短，合并糖尿病視網膜病變患者APTT及PT的縮短更為明顯。纖維蛋白原主要由肝臟合成，是凝血酶的作用底物，纖維蛋白原的升高可以嚴重影響血液凝固和血液流變學，使血漿呈高凝狀態，血栓形成風險增加，本研究中糖尿病患者的纖維蛋白原水平較正常對照明顯升高，與李延廣等[12]的研究相一致。體內的生理性抗凝物質可分為絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系統和組織途徑抑制物三類。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)是重要的凝血酶活性抑制劑，當其生成減少或耗竭時，可促進血栓的形成。研究顯示，糖尿病患者的ATⅢ活性較低，對血栓素的中和作用顯著減弱。蛋白C(PC)系統是維持機體內環境穩定的重要天然抗凝體系，是肝臟合成維生素K的依賴性糖蛋白，屬絲氨酸蛋白酶家族成員，其活性的發揮主要以活化蛋白C(APC)為主。PC經凝血酶-TM復合物激活后，可滅活因子Ⅴ和Ⅶ，能促使內皮細胞釋放纖溶酶原激活物，同時通過滅活纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，促進纖溶酶原激活，激活纖溶系統，引起纖維蛋白降解增多，從而發揮抗凝血和促纖溶作用。蛋白S(PS)是APC發揮抗凝作用的重要輔助因子，PC及PS缺乏提示凝血活性增強，纖溶活性減弱，是血栓形成的原因之一。本研究中糖尿病患者的PC及PS活性，抗凝血酶Ⅲ活性較健康對照有所降低，合并DR的糖尿病患者的PC較單純糖尿病患者降低更為明顯,提示合并糖尿病視網膜病變患者的高凝狀態更為明顯。

通過檢測糖尿病患者凝血功能的變化，可了解糖尿病視網膜病變與凝血活化狀態和血栓形成狀況之間的關系，以便更有針對性地采取預防和治療措施，改善糖尿病患者的生存治療和預后，延緩和減少糖尿病視網膜病變發生。

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[12]李延廣,李娟,衛奕,等.糖尿病患者凝血狀態及影響因素研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(5):485-487.

穆志靜，女，1985-08生，碩士，住院醫師，E-mail:zhijing_mu@126.com

2015-11-12

R587

A

1007-6611(2016)03-0270-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.016